1、,新医改形势下抗菌药物临床合理使用 湖南省临床用药质量控制中心中南大学药学院药物治疗学湘雅三医院药剂科刘世坤 L,第一节 抗菌药物应用专项治理行动政策 一、 我国抗菌药物临床应用主要存在问题 一）抗菌药物使用强度过高 二）品种过多,3,各年度抗菌药物使用强度比较表,（全国抗菌药物临床应用监测网）,4,抗菌药物使用强度（DDD/100人/天）过高，明显高于发达国家。2009年抗菌药物平均使用强度为80.1 DDD/100人/天。 不同医院之间抗菌药物使用强度相差很大。最大179.6DDD/100人/天，最小35.7DDD/100人/天，两者相差近5倍。,我国医疗机构抗菌药物使用强度,5,抗菌药物
2、品种多,具有药品批文的抗菌药物 35000种 以上 市场流通的抗菌药物产品 5000种 以上 可供临床应用的抗菌药物 200 余个 每一个品种有大量重复商品 甲硝唑有279个产品 1821个国家批文,6,我国医疗机构抗菌药物使用品种 （全国抗菌药物临床应用监测网2009年度结果）,临床使用的抗菌药物品种 152个用药品种过多。以药品通用名统计为152种，比2008年多3种。不同抗菌药物品种在使用量上最少与最多之间相差2.5倍（3895）。头孢菌素类 41个品种 占27,7,7,我国和欧美医院抗菌药物使用品种数统计表,三）、用药水平偏低，药物应用结构不合理。 根据药敏结果正确选择，并且能够足量、
3、足疗程使用抗菌药物的患者不足1/3，类清洁切口手术预防性使用抗菌药物正确率还不足30%。四）、不同地区间存在较大差异。同样是三甲综合医院，抗菌药物使用品种数最大差距达6倍以上，类清洁切口手术预防性抗菌药物使用率最大差10倍以上。,9,各年度住院病人抗菌药物使用率比较表,10,2006年2009年手术组不同切口抗菌药物使用率,12,2006年2009年非手术组抗菌药物联合用药率,13,2007年2009年手术组抗菌药物联合用药率,2010年1-9月份全身抗感染类药物销售金额排名前十位（中国药学会22城市样本医院用药数据）,2005年到2010年次序增幅排在前10位的品种 -22个城市，360家样
4、本医院药品采购数据-,利奈唑胺头孢曲松钠/他唑巴坦钠帕珠沙星比阿培南甲砜霉素甘氨酸酯头孢噻利米卡芬净萘夫西林安妥沙星复方头孢克洛,16,不合理用药现象严重,门诊处方中抗生素类药物处方比例达31.5 ；在含有抗生素类药物的处方中，无细菌性感染治疗及预防指征的患者占四分之一（24.2）；当患者向医师要求处方抗生素时，80.5的医师满足了患者的要求；根据药敏试验而选择的只占 14 。,抗生素滥用公共安全问题研究,5年来监测结果显示，喹诺酮类、三代头孢菌素和二代头孢菌素一直占据我国抗菌药物使用总量的前三位。另外，我国I类清洁切口手术预防性使用抗菌药物的比例一直在97%以上，而在西方发达国家此比例低于3
5、0%。,因此，2011年全国医疗管理工作会议针对抗菌药物滥用问题，卫生部今年将在全国开展“抗菌药物应用专项治理行动”。,卫生部将组织专项检查组，不定期对全国部分医疗机构的处方、医嘱抗菌药物使用情况进行飞行检查。对于检查结果不合格的医疗机构，将进行全国通报并协调地方政府给予机构主要负责人和有关当事人诫勉谈话或行政处分。,20,减少或避免抗感染药物滥用的对策,控制源头:加强药品开发生产管理控制流通:纳入处方药物管理 关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知 处方药与非处方药分类管理办法 控制应用:二四年八月十九日 抗菌药物临床应用指导原则加强农业、养殖业的管理：避免人畜共用,21,减少抗
6、生素使用以减少耐药优化抗生素使用以减少耐药,合理使用抗菌药物的策略,二、专项检查具体内容包括： 一）、医疗机构了解本机构抗菌药物临床应用管理和临床实践中存在的问题，提出预警，完善日常监督机制。,抗菌药物临床应用管理办法 本办法所指抗菌药物是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。 抗结核药、抗寄生虫药、抗病毒药、具有抗菌作用的中药制剂在此不列为抗菌药物。,明确抗菌药物的范围,二）严格控制抗菌药物购用品规数量，三级医院抗菌药物品种原则上不超过50种，同一通用名称注射剂型
7、和口服剂型各不超过2种，处方组成类同的复方制剂1-2种；三代及四代头孢菌素（含复方制剂）类抗菌药物口服剂型不超过3个品规，注射剂型不超过8个品规，碳青霉烯类抗菌药物注射剂型不超过2个品规，氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规，深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品规。,三级医院抗菌药物品种原则上不超过50种二级医院抗菌药物品种原则上不超过35种 只包括全身作用的抗菌药物（含抗真菌药），不包括抗结核病药、抗麻风病药、抗病毒药、抗寄生虫药；不含植物成分的抗菌药、不包括抗皮肤感染药、眼科抗感染药等外用品规。,明确抗菌药物的范围,三）抗菌药物使用率和使用强度控制范围 医疗机构住院患者抗菌药物
8、使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下；I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%；住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时，I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。,四）落实抗菌药物处方点评制度 医疗机构组织感染、药学等相关专业技术人员对抗菌药物处方、医嘱实施专项点评。每个月组织对25%的具有抗菌药物处方权医师所开具的处方、医嘱进行点评，每名医师不少于50份处方、医嘱，重点抽查感染科、外科、呼吸科、重症医学科等临床科室以及I类切口手术和介入治疗病例。,五）、各省级卫生行政部门要组织开展本辖区医
9、疗机构抗菌药物临床应用专项检查，采取突击检查、现场点评等多种形式，针对预防使用抗菌药物、滥用喹诺酮类抗菌药物等不合理用药最为严重的问题进行集中整治。,六）、卫生部组织专项检查组，不定期进行飞行检查，检查结果不合格的医疗机构将被公示、谈话、通报。,为了配合“抗菌药物应用专项治理行动”，卫生部将尽快起草并下发医疗机构抗菌药物管理办法，进一步明确医疗机构抗菌药物合理使用的责任人，明确抗菌药物分级管理、处方点评等相关制度，并从几方面入手，加强医疗机构抗菌药物管理：,（一）、通过限制医师特殊使用类抗菌药物处方权的获得，加强医疗机构高级别抗菌药物临床使用的管理; （ 二）、通过加大对开具不合理抗菌药物医师
10、的处理力度和抗菌药物处方权限制，严格控制抗菌药物的不合理使用;,（ 三）、将医疗机构抗菌药物合理使用管理与临床重点专科和医院等级评审工作结合，对于抗菌药物管理和使用存在严重问题的医疗机构，要一票否决; （ 四）、是通过对医疗机构和医务人员抗菌药物使用量、使用率和使用强度情况进行排名和公示。,第二节 抗菌药物的临床合理使用 抗菌药物的临床应用一、抗菌药物临床应用指导原则,1、抗菌药物治疗性应用基本原则(1) 根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立
11、克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。,（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物（3）按照药物的抗菌特点及其体内过程特点选择用药（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方案应 选品种：根据病原菌种及药敏结果选用抗菌药物。 给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。,. 给药途径：1)轻症感染口服，重症、全身性感染用降阶梯法治疗2)抗菌药物的局部应用宜尽量避免： 给药次数：内酰胺类、红霉素、克林等半衰期短，应一日多次。喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日一次。 疗程：一般体温正常、症状消退后7296小时。但败血症、感染性心内膜炎、化脑、伤寒、骨髓炎、溶血性链球
12、菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、等需较长的疗程。,抗菌药物联合使用：1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4)需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5)具有协同抗菌作用的药物可联合应用,二、抗菌药物的预防应用内科及儿科领域抗菌药的预防应用1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。,3.患
13、者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或少用。4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。,外科手术时抗菌药的预防应用外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药,）清洁手术： ）清洁-污染手术： ）污染手术： 抗菌药的选择及
14、给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防器官腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。,给药方法：接受清洁手术者，在术前0.52小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500ml)，可在手术中给予第2剂(使用长半衰期抗菌药者除外)。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。,手术时间较短(MIC，如-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素)、克林霉素等,Time above t
15、he MIC 40%interval,根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L，T 1/2 为2h若感染菌的MIC为10mg/L，问上述给药方法能否有效抗感染？若每8h给药一次呢？,PK/PD理论的临床应用小结,根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果,第四节 细菌耐药机制与临床对策,表1 2008-2010年我院临床致病菌的检出情况,表2 3
16、年主要革兰阳性球菌对常用抗菌药物的耐药率(),表3 3年主要革兰阴性杆菌对常用抗菌药物的耐药率(),表4 3年主要酵母菌对常用抗真菌药物的耐药率(),一、 细菌耐药的基本规则 1）细菌耐药与抗菌药物的使用有一定的相关性; 2）细菌耐药的菌株特殊性与药物特殊性 3）抗菌药物耐药从轻度发展到重度 4）细菌对一种药物耐药发展到对多种药物耐药 5）耐药性恢复缓慢 6）耐药菌株的扩散性 Crit Care Med.2002:29(4):135,耐药菌的产生可能与: 用药剂量不足、疗程过长有关,因此,防止耐药菌的产生,最重要的是尽可能早期、足量使用敏感的抗生素,在最短的时间内杀灭致病菌,并及时停药。此外,
17、合理的联合用药也是预防耐药菌产生的重要手段。,二、内酰胺类抗生素的耐药性机制,1、各种细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制因革兰阳性(G+ ) 菌和革兰阴性(G- ) 菌的不同而有一定差别,大体上可以分为三大类: 因-内酰胺类抗生素作用的靶位PBP 的变异而引起抗生素的亲和性下降; PBP 基因变异,使-内酰胺类抗生素无法与之结合,是形成耐药的根本原因。,-内酰胺类抗生素因被-内酰胺酶分解而失活;因细菌细胞膜渗透性和/ 或其他特性发生改变而引起菌体内药物摄取量的减少使细胞内浓度低下。,-内酰胺酶的分类Bush/ 分子学分类 最佳底物 代表酶 克拉维酸 舒巴坦 C 1 C 头孢菌素类G- 菌 产Am
18、pc 酶,MIR2 - - P 2a A 青霉素类G+ 菌 产的青霉素酶 + + P 2b A 头孢/ 青霉素 TEM21 ,TEM22 ,SHV21 + + P 2beA 青/ 头/ 单环菌素 TEM3226 ,SHV226 ,克产K1 ,MEN1 + + P 2br 3 A 青霉素 TEM23036 ,TRC21 ,PSE214 + / - + P 2c A 青霉素/ 羧苄西林 OXA211 + + P 2d D 青霉素/ 苯唑西林 OXA210 ,PSE22 + / - + P 2e A 头孢菌素类 变形杆菌产生头孢菌素酶 + + P 2f 3A 青/ 头/ 碳青霉烯类 阴沟菌NMC2A
19、 ,Imi21 ,沙雷Sme21 + + C 3 B 多数-内酰胺类(Zn) 麦黄单孢菌LI ,类杆菌CcrA - + CP 4 未定 青霉素类洋 葱假单孢菌产青霉素酶 - +注:C 表示染色体介导的酶,P 表示质粒介导的酶,标有者为新发现的酶,TEM表示从一个患者的大肠埃希菌中分离到的酶,SHV 表示硫化氢抑制药,OXA 表示苯唑西林水解酶,PSE 表示假单胞菌相关酶, + 表示对该酶有抑制作用, - 表示对该酶无抑制作用, + / - 表示对该酶抑制作用不完全。Bush jacoby(1995) 、Bush(1989) 和Richmond sykes(1973) 分类未列在表内,与耐药性有
20、关的几个问题 1通常G+菌不容易产生耐药性，因为其没有性纤毛存在，耐药基因不可能通过接合方式在细菌与细菌之间传播；革G-菌则较易产生耐药性，尤其是肠道杆菌很容易产生耐药性。 2联合制剂不容易导致耐药性的产生，因为联合制剂往往是二种以上方式同时作用于某细菌，从多途径或多方面阻碍细菌的代谢活动，影响其生理功能，同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极小 3在各种抗菌药中，细菌比较容易对磺胺类产生耐药性。,三、 临床对抗细菌耐药的方案 合理用药：指在明确指征下选用适宜的药物，并采用适当的剂量、适当的剂型、适当的给药途径和疗程，以达到消除临床症状和治愈疾病的目的，同时采用各种措施防止和减少各种不良反应的
21、发生。,一）-内酰胺酶抑制剂1）克拉维酸钾（棒酸钾） 仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物。它具有强力而广谱的抑制内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用。,2） 舒巴坦钠 为不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑制剂，舒巴坦和克拉维酸皆属此类。,舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产
22、生的-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。,口服后吸收差。肌注0.5g和1.0g半小时后平均血药峰浓度分别为13和28g/ml。1/2为1小时。静脉给药后舒巴坦可在各组织体液中检出，包括女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、脑组织、组织间液等。舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁中亦可检出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注射给药后 6小时，约 70的原形药经肾排出，24小时尿中排出量为给药量的 85。,3)三唑巴坦(他唑巴坦） 作用比克拉维酸和舒巴克坦为强，本品的作用较
23、舒巴克坦强10倍。临床上常与青霉素类或头孢菌素类抗生素联合应用。本品与哌拉西林组合复合制剂，两者含量为8：1。,实验、头孢他啶/ 他唑巴坦复方对产-内 酰胺酶耐药菌株的增效作用 将头孢他啶与他唑巴坦按21 ,41 , 61 , 81 的比例进行配比,并用不加他唑巴坦的 头孢他啶单方作为平行对照。 阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、不动杆 菌耐药菌的-内酰胺酶提取对检测药物的 相对水解率,抑酶保护率作为指标。,结果显示,抑酶保护率在头孢他啶/ 他唑巴坦41 ,61 ,81 的配比中随他唑巴坦的含量增加而升高,而在21 ,41 的配比之间无统计学差异。,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林
24、舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + +绿脓、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食单胞菌 +中枢感染 + +,二）根据药效学和药动学（PK/PD）制订给药方案 根据PK/PD理论。抗微生物药可分为两类：.浓度依赖型杀菌剂：浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。其重要参数为：Cmax/MIC之比值812时或AUC/MIC(即AUIC)125250时不但起效快, 且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生, 临床有效率可达90%，故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类为每日1次,氟喹诺酮类为每日1
25、2次为宜。,. 时间依赖型杀菌剂：其Cmax相对不重要，而TMIC对预测杀菌力更为重要，如内酰胺类抗生素在感染部位药物浓度TMIC为50%60%时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔时间的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%60%内。但应注意，当药物浓度在MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还会导致全身性不良反应和耐药几率增加。,三）最新的办法是：关闭或缩小突变选择窗(Mutant Selection Window, MSW)，最大限度的延长MSW。所谓MSW就是MPC与MIC之间的范围, 即以MPC(
26、防突变浓度为上限)，以MIC为下限的浓度范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择浓集扩增所需的最低抗菌药物浓度，或是抗微生物药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点。,MIC、MPC、MSW 三者的关系,C血药浓度,给药时间T,细菌的防突变浓度-抗菌药的联合应用,当两药同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。特别是对于MPC很高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联合用药可关闭MSW,MSW表示可产生耐药菌株的范围，MSW越广越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小。如药物浓度仅仅大于MIC, 容易选择耐药菌株
27、。为此,欲防止耐药菌株产生, 在选择药物时, 应选择药物浓度既高于MIC, 又要高于MPC的药物, 这样就可关闭MSW,既能有效杀灭细菌, 又能防止细菌耐药, 或必须使药物浓度保持在MPC以上，安全浓度以下最为理想范围既可杀灭敏感菌又不产生耐药株，凡是MPC低、MSW窄的药物是最理想的抗菌药物或该药物在MSW以上的时间越长越好。,如莫西沙星在MSW以上的时间长达24小时，吉米沙星为12-14小时，加替沙星为6小时，左氧氟沙星只有3-4小时。也有报告认为在用药24h内,莫西沙星、吉米沙星、加替沙星、左氧氟沙星大于MPC时间分别是18、4、2、0h, 从疗效和产生耐药菌判定莫西沙星更具优越性。由此可见，不同的氟喹诺酮对革兰阴性菌及革兰阳性菌有不同的活性。,三、思考题1、I类切口抗菌药物给药的方法？2、根据PK/PD理论，抗菌药物分几类，各举一例说明如何正确给药？3、外科手术预防用抗菌药物推荐用何类品种，理由是 什么？4、抗菌药物联合使用的原则？,谢谢各位,
