1、RAAS抑制剂在心血管系统的应用,山东省千佛山医院 药学部,韩毅,2014年4月,hypertension, congestive heart failure, myocardial infarction, and diabetic nephropathy,Pathophysiology,Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS,Index,药理机制概述 ACEI ARB MRA心血管指南更新Q & A,药理机制概述,口渴,Converting,enzyme,血压,交感兴奋,抗利尿激素分泌,Converting enzymeAntagonistACEI
2、,Ang II receptorAntagonist ARB,醛固酮分泌,Aldosterone receptorAntagonistMRA,Renin,Renin inhibitorremikirenaliskiren,ACE,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管舒张抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,？,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,乳糜酶旁路,ACEI药理作用,(四)抗氧化作用 保护内皮，抗动粥，保护缺血心肌,ACEI药理作用(一)减少Ang II的生成 因A
3、ng II量减少，削弱Ang II对心血管的直接和间接作用。,(二)减少BK的代谢 BK量增加，通过激活PLC和PLA2，使NO和PGI2增加舒张血管、抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生。,(三)抑制交感神经递质的释放,(五）增加胰岛素敏感性,（六）肾脏保护作用,口渴,Converting,enzyme,血压,交感兴奋,抗利尿激素分泌,Converting enzymeAntagonistACEI,Ang II receptorAntagonist ARB,醛固酮分泌,Aldosterone receptorAntagonistMRA,Renin,Renin inhibitorremikire
4、naliskiren,Angiotensin Receptors (AT),ARB药理作用,口渴,Converting,enzyme,血压,交感兴奋,抗利尿激素分泌,Converting enzymeAntagonistACEI,Ang II receptorAntagonist ARB,醛固酮分泌,Aldosterone receptorAntagonistMRA,Renin,Renin inhibitorremikirenaliskiren,醛固酮的生理、病理作用,醛固酮与心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心血管的成纤维细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆盐皮质激素受体（MR）结合，形成激素-
5、受体复合物；后者通过核膜，与核中脱氧核糖核酸醛固酮反应基因结合，调节特异性mRNA转录，最后合成多种醛固酮诱导蛋白，从而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水、电解质和血容量。 心衰时Ang活性增高，醛固酮活性增高35倍，血浆和组织中醛固酮水平的升高对心血管系统造成损害，引起心肌、血管平滑肌、细胞内皮细胞发生一系列变化。,醛固酮致心肌纤维化的作用,醛固酮通过与成纤维细胞中MR结合, 刺激型和型胶原纤维的合成, 诱发纤维化。醛固酮依赖的Na+ -K+ -ATP酶的转录调节可促进成纤维细胞的增生和胶原的合成。醛固酮可以剂量依赖性诱导内皮素-1（ET-1）的的合成和分泌以及
6、CFs ppET-1mRNA的表达， ET-1可促进CTs增殖、胶原合成及细胞外基质的沉积，在心肌纤维化中起着重要作用。醛固酮可激活巨噬细胞使其产生转化生长因子(TGF-1)增多,TGF-1可刺激CTs合成胶原, TGF-1还可诱导CTs分化为心肌CTs, 而后者有更强的合成胶原的能力。,醛固酮与心律失常的关系,醛固酮储钠排钾，合并使用利尿剂时，心衰更易低钾、低镁，使心肌细胞电活动不稳定，易发生室性心律失常和猝死。醛固酮可阻滞心肌细胞对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常和促心肌缺血作用。醛固酮影响压力感受器介导的心率调节过程，使压力反射性心动过速的反应减弱，心率变异性降低，
7、因而推测醛固酮有降低副交感神经的作用。醛固酮水平长期增高可诱发心肌细胞坏死和极微小的疤痕形成，其可使心肌室性心律失常的阈值降低，易发生室性心律失常和室颤。,醛固酮逃逸现象,醛固酮逃逸：长期应用ACEI后，循环和组织中的醛固酮经历一段时间短暂降低后，继而又恢复甚至或超过原来水平。研究发尽管联合应用了ACEI或ARB也不能完全长期抑制醛固酮的产生，且醛固酮逃逸现象比较普遍。Ang的产生还有其他旁路，包括组织蛋白G、组织纤溶酶原激活剂、弹性蛋白酶、糜酶。此途径不被ACEI抑制，不降解缓激肽。病理状态或是长期应用ACEI时，糜酶途径可能增强。ARB也不能阻断醛固酮的合成，研究表明，Ang可转变为Ang
8、28（），循此途径醛固酮仍产生。低钠和高钾也是主要刺激醛固酮分泌的原因，另外促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、心钠素、儿茶酚胺、血浆HDL也能促使醛固酮分泌。,各心衰指南对 MRA的重视增加,本院品种,心血管指南更新,高血压心衰心肌梗死其它,2013 ESC 高血压指南,高血压,起始治疗药物（一般人群）,高血压,起始治疗药物（糖尿病）,高血压,起始治疗药物（CKD）,高血压-药物联用,ESH/ESC 2013ACEI/ARB+CCBACEI/ARB+DiureticsCCB+DiureticsBB+Diuretics (CV stroke risk?)ACEI/ARB+RASI (ES
9、RD 高钾)JNC 8 不将BB做为一线用药NICE 2011 药物联用均包含ACEI/ARB,ONTARGET：雷米普利、替米沙坦或二者联合治疗比较结果显示：对心血管事件的影响ARB并不优于ACEI 安全性方面ARB并不优于ACEIHYVET：入选3845例患者，平均年龄83.5岁，培哚普利结果显示：ACEI利尿剂使高龄高血压人群显著获益 ACCOMPLISH：比较贝那普利+氨氯地平和贝那普利+氢氯噻嗪结果显示：ACEI为核心药物的初始联合治疗显著提高血压达标率,Clinical Trials,慢性心力衰竭的药物治疗,心力衰竭,2014中国心力衰竭诊断和治疗指南HF-REF 收缩性心力衰竭H
10、F-PEF 舒张性心力衰竭,慢性心力衰竭（2014中国）,慢性HF-REF,ACEI,慢性HF-REF,ARB,慢性HF-REF,MRA,慢性HF-PEF,ACEI ARB,急性心衰,ACEI ARB MRA,急性心衰,ACEI ARB（2013 JCS)In the treatment of chronic heart failure, ACE inhibitors havebeen established as a first-line therapy for patients ranging from a symptomatic heart failure to symptomatic,
11、 severe heart failure. Because patients with acute heart failure may often have an increase in circulating blood volume, but not all patients have excessive fluid retention as is often observed in patients with chronic heart failure, physicians should carefully observe for hypotension due to adverse
12、 drug reactions to these drugs when they are given to patients with acute heart failure (Class IIa, Level of Evidence: C),心肌梗死,STEMIUA/NSTEMI,STEMI,ACEI,STEMI,ARB,STEMI,MRA,UA/NSTEMI,ACEI用于NSTEMI患者的建议 类适应证 （1）伴有左室收缩功能异常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和BB后仍有高血压的NSTEMI患者（证据水平B） （2）伴有糖尿病的NSTEMI患者（证据水平B） （3）伴心力衰竭、左室收缩功能异
13、常、高血压或糖尿病的NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用（证据水平A） a类适应证 （1）所有NSTEMI患者（证据水平B） （2）所有NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用（证据水平B）,UA/NSTEMI,1. ACEI should be given and continued indefinitely for patients recovering from UA/NSTEMI with HF, LV dysfunction (LVEF less than 0.40), hypertension, or diabetes mellitus, unlesscontraindic
14、ated. (I: A)2. An ARB should be prescribed at discharge to those UA/NSTEMI patients who are intolerant of an ACEI and who have either clinical or radiological signs of HF and LVEF less than0.40. (IA)3. Long-term aldosterone receptor blockade should be prescribed for UA/NSTEMI patients without signif
15、icant renal dysfunction or hyperkalemia who are already receiving therapeutic doses of an ACEI, have an LVEF less than or equal to 0.40, and have either symptomatic HF or diabetes mellitus.(IA),UA/NSTEMI,1. Angiotensin-converting enzyme inhibitors are reasonable for patients recovering from UA/NSTEM
16、I in the absence of LV dysfunction, hypertension, or diabetes mellitus unless contraindicated. (IIa A)2. Angiotensin-converting enzyme inhibitors are reasonable for patients with HF and LVEF greater than 0.40.(IIaA)3. In UA/NSTEMI patients who do not tolerate ACE inhibitors, an angiotensin receptor
17、blocker can be useful as an alternative to ACE inhibitors in long-term management provided there are either clinical orradiological signs of HF and LVEF less than 0.40. (IIa B)1. The combination of an ACE inhibitor and an angiotensinmreceptor blocker may be considered in the longterm management of p
18、atients recovering from UA/ NSTEMI with persistent symptomatic HF and LVEF less than 0.40 despite conventional therapy including an ACE inhibitor or an angiotensin receptor blocker alone. (IIb B),临床试验 病例数 ACEI 病例选择 观察月 结果SAVE 2231 卡托普利 心衰I-II级 24-60 降死亡率18% 12.5-150 mg/dAIRE 1986 雷米普利 心梗后 6-15 降死亡率2
19、2% 2.5-5 mg/dSMILE 1556 左分普利 心梗后心衰 1.5 降死亡率25% 7.25-30mg，bid 重心衰减41%GISSI-3 19394 赖诺普利 心梗后心衰 1.5 降死亡率11% 2.5-5 mg，bidISIS-4 58050 卡托普利 心梗后 1.0 降死亡率6% 6.25-50 mg，bidTRACE 1749 群多普利 心梗后心衰 24-50 降死亡率25% 1 mg/d,Clinical Trials,临床试验 病例数 ACEI 病例选择 观察月 结果CONSENUS II 253 依那普利 IV 6-12 降死亡率6月40%， 12.5-40 mg/d
20、 1年31% SOLVD-Treat 2569 依那普利 I-III 22-55 降死亡率21% 2.5-20 mg/d 减轻心衰SOLVD-Prevt 4228 依那普利 I-II 15-62 减心衰危险性37% 2.5-20 mg/d 无症状心衰VHeFTI 804 依那普利 III 6-68 降猝死率36% 20 mg/d,Clinical Trials,房颤（2014 ESC),ACEIs and ARBs抗房颤抗心房纤维化 抑制血管紧张素II致心律失常的作用。包括刺激心房纤维化、肥大、解偶缝隙连接，钙处理受损、离子通道改变，激活氧化应激，促进炎症醛固酮受体拮抗剂,左心室肥厚（2013
21、 ESC),稳定性缺血性心脏病（2012美国）,Q1 RAASI的药物选择,which one is the best?,迅速起效,HF证据最多,肾脏保护,亲水性,咳嗽少,作用最强,降尿酸,HF推荐,Q2 RAASI在肾功能不全患者的应用,which one is the best?,2007中国专家共识-肝肾双排？,糖尿病肾病和蛋白尿是 ACEI和ARB共同的适应症非糖尿病肾病是ACEI独有的适应症贝那普利对肾脏的保护作用最强对肾功能不全的患者可以调量使用经济性慢性肾功能不全 ACEI的适应症而非禁忌症,血管神经性水肿 并非在用药初期出现急性肾功能衰竭 心衰患者血容量不足低血压100 mmH
22、g-慎重用药 可在充分补液后使用 肌酐升高30%以上 需停药或换药 大于264 umol/L g恶化肾功,螺内酯GFR5 mM 禁用ACEI/ARB和螺内酯 高血钾强度相似应配合呋塞米和氢氯噻嗪等。防止高钾 心脏停搏肾功能不全尤为注意,Q3 ACEI和ARB联用,欧洲药物管理局（EMA）：避免联用两种在肾素-血管紧张素-醛固酮系统有独立作用的药物。根据欧洲药物的调整，ACEI、ARB和直接肾素抑制剂都没有联用的循证依据，特别是糖尿病肾病的病人严禁联用ACEI和ARBs。 联用RAS系统抑制药的重要危险包括了高钾血症，低血压和肾功能的进一步恶化 高血压指南：不推荐联用心衰指南：可以联用（IIb B),谢谢 ！,
