1、1,全国基层医疗机构抗菌药物合理应用培训,2,抗菌药物的PK/PD研究福建医科大学附属协和医院药学部 刘茂柏E-mail: ,3,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化
2、给药方案的重要依据。,4,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）,药效学,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。,5,内容简介 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗菌药物PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义,6,7,药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does
3、to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。,一、抗菌药物的药代动力学,8,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum
4、 plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,9,吸收（absorption）,吸收是药
5、物在体内或给药部位进入血液循环的过程。口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。与吸收相关的PK参数:,吸收速率常数（Ka）吸收半衰期（T1/2）生物利用度（F）,达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）首过效应（Fmet）,10,11,分布（Distribution）,药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。与分布有关的PK常数表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等；反之，Vd较大，如氟喹诺酮类、大环
6、内酯类等，体内分布广泛。血浆蛋白结合量(Dp) Dp/PT=D/KD+D,12,代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation),许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。第一步，相反应（phase reaction）可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活，少数反而活化；第二步，相反应（phase reaction）与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有利于排出体外。生物转化与排泄统称消除。,13,肝微粒体细胞色素P-450酶系统 是促进药物生物转化的主要酶，称之肝药酶，现已发现70余种，因遗传多态性和其他影响因素（如年
7、龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活 如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激活，加速代谢。,代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation),14,排泄（Excretion）,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。,肾排泄：,青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。 大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期
8、（T1/2）延长，应适当调整剂量。,15,胆汁排泄：,大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。,16,二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50 与LD5
9、0/ED50（TI）等。,17,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangeMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与M
10、PC之间的浓度范围,18,1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示， MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。,19,图 浓度-累积抑菌率曲线,20,3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,21,细菌 延迟期（速度） 计数 杀菌期（持续时间） 恢复再生长期,杀菌曲线,药物作用时间
11、,22,抗生素杀菌曲线,23,4、联合药敏指数（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）,B药,FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5-1 相加效应FIC1-2 无关效应FIC2 拮抗效应,24,左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线,注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用,25,抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特
12、有的效应。 PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,5. 抗生素后效应（PAE）,26,对照组,实验组,Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1 lg的时间,27,PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式,替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE,28,6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）,指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细
13、菌恢复再生长时间延长。 PLAE是抗生素在体内PAE时间较长的主要机制。,Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8,29,7.MPC-防细菌变异浓度,MPC（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb
14、.2001,p.433-438,30,服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,MSW,MPC-防细菌变异浓度（mutant prevention concentration，MPC）,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。,31,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫功能健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,32,野
15、生株,耐药突变株,在自身免疫系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,33,莫西沙星400mg血清浓度与 MPC 的关系（对于肺炎链球菌）,Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,时间（h）,血清浓度（mg/L）,34,关闭、缩小和避开“突变选择菌”,新药调整剂量和
16、方案联合用药,35,三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 。,36,PK/PD模型中各部分的关系,37,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,38,抗生素药
17、代学/药效学关系分类,根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关 。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。,39,1、浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA（血清杀菌
18、活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,40,SBA或FBA,指给药后在1824h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medi
19、cine. 4th edit,Williams & Wilkins,41,42,SBA临床意义,比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地反映抗菌药物的治疗效果；可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平；可用健康受试者的SBA来评价新药及联合用药的疗效；有助于判断给药剂量与间隔是否合理；,43,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT -1 h ，对G+球菌则为30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre)应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24h AUC面积小增加药物剂量，提高其
20、AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。,Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,44,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,45,当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。这类药有：-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可
21、霉素类,2、时间依赖性抗生素,46,时间依赖性抗菌药物,评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMIC时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用% TMIC表示， % TMIC若40%-50%可达满意杀菌效果 % TMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,47,% TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,48,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物， % TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。
22、青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， % TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,49,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短,50,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高：浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低,51,3、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类
23、、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),52,抗菌药物的PK/PD分类,53,四. PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,54,PK/PD研究与给药方案的制定与优化,优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药,55,1、氨基糖苷类药物PK/
24、PD研究,氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药,56,氨基糖苷类日剂量单次给药,1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。3、但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。,57,氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图
25、注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当Cmax/MIC达到812时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。,58,2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究,图 环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线,59,环丙沙星AUC24h/MIC与临床治愈率及细菌清除率,60,氟喹诺酮类抗菌药,氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值
26、应达2530。Cmax/MIC达8-10较为合适.给药间隔时间可参考Cmax/MIC、 AUC/MIC 、T1/2和PAE ，多数为日剂量1-2次给药。,61,氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）,CS：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌， MICMIC是评定该类药物疗效的重要参数。要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%50%以上。,65,T1/2 为12小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日23次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1/2为3060min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给
27、药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案,-内酰胺类抗生素,66,4、大环内酯类PK/PD研究,4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性,大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。,67,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC 、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给
28、药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。,68,5、糖肽类抗生素 PK/PD研究,(a)在万古霉素2,4,8,16,和64倍MIC对 S.aureusATCC29213的KCs. (b)在万古霉素2,4,8,16和64倍MIC对 S.epidermidisATCC29886的KCs 结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。,69,合理、科学使用抗生素,时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24
29、/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少,70,给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。 抗菌药物临床应用指导原则,71,根据抗菌药物各自PK/PD参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，减少、避免耐药菌的产生，同时对提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担。,结 语,抗菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定抗菌药物-人体-致病菌三要素相互关系的重要依据。,72,谢谢您的聆听!,
