1、从最新临床研究看ACS抗栓治疗的争议与选择湖南省人民医院 阳军,ACS患者抗血小板治疗时程的探讨,2016 3月 ACC指南：更新双联抗血小板治疗时长的推荐，再次引发DAPT治疗时程的讨论,Q1：对于接受较新型（非一代）药物洗脱支架（DES）治疗的SIHD或ACS患者，与12个月DAPT相比，36个月DAPT能同样有效地预防支架内血栓形成、预防主要不良心脏事件（MACE）和/或减少出血并发症吗？Q2：对于接受较新型（非一代）DES治疗的患者，与12个月DAPT相比，DAPT12个月（1848个月）可导致死亡率不同、减少MACE、支架内血栓形成和/或增加出血并发症吗？Q3：对于临床情况稳定、事件
2、发生超过12个月的心肌梗死后患者，与阿司匹林单药治疗相比，继续DAPT可导致死亡率不同、减少非致死性心肌梗死（MI）、MACE和/或增加出血并发症吗？,新指南提出的问题,主要内容,01,02,03,12个月DAPT是ACS患者抗血小板治疗的基础,使用新型支架的ACS患者缩短DAPT治疗时程探索,ACS患者DAPT治疗超过12个月的临床获益探讨,DAPT：双联抗血小板,12个月DAPT是ACS患者抗血小板治疗的基础,2016ACC指南一般推荐,指南推荐，对于缺血风险较低且出血风险较高的患者可考虑较短的DAPT，而缺血风险较高且出血风险较低的患者可考虑较长的DAPT。一般来说，DAPT的最短疗程为
3、6-12个月（I级推荐），超过12个月作为IIb级推荐。DAPT疗程应个体化，根据临床情况、获益/风险比和患者的意愿来决定。,CURE：对于NSTE-ACS患者，DAPT治疗12个月较单用ASA降低缺血事件*和其他院内事件#风险,*缺血事件：心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中#其他院内事件：除主要终点结果（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中）之外的院内事件，包括难治性缺血、其他严重缺血、其他复发性心绞痛、血运重建、心衰CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月有效降低主要终点结果累积风险发生
4、率达20%,ASA：阿司匹林,降低其他院内事件#风险,降低缺血事件*风险,The CURE trial investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502.,CURE：DAPT治疗不增加危及生命的出血事件发生,CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.,CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。研究结果显示：阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗大出血率3.7% vs. 安慰剂组2.7%，但不增加危及生命的出血事件发生率,ASA：阿司匹林,P=NS,2007年
5、至今，指南明确建议ACS患者DAPT治疗12个月,2007年,2013年,2007-2015 ACS诊疗指南更新,2015年,ACCF/AHA:STEMI指南1,ESC/EACTS血运重建指南3,1.OGara PT, et al. Circulation. 2013;127(4):e362-425.2.Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64(24):e139-2283.Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014 ;35(37):2541-619.4.中华医学会心血管病学分会,急性ST段抬高型心肌梗死诊断和
6、治疗指南,中华心血管病杂志 2015;43(5):380-393.5.Roffi M, et al. Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv320.,400.2015.008.010,2014年,中国：STEMI指南4,ESC：NSTE-ACS指南5,悬而未决的争议：DES术后最佳抗血小板治疗时长？,DES的长期安全性遭受质疑,DES=药物洗脱支架，DAPT=双联抗血小板治疗，ST=支架内血栓形成，RCT=随机对照研究,而过早停用DAPT是导致不良临床结局的关键因素,DES技术不断革新,6个月 vs. 12个月DAPT的争议仍持续存在，期待进一步大规模RCTs研究
7、,使用新型支架的ACS患者缩短DAPT治疗时程的探索,使用新型支架的ACS患者DAPT时程探讨的最新临床研究汇总,Palmerini T, Stone GW. Eur Heart J. 2016;37(4):353-64.,ITALIC研究：研究设计,阿司匹林抵抗（n=137）,阿司匹林抵抗组氯吡格雷75mg/天（普拉格雷或替格瑞洛）+阿司匹林75、160、325mg/天）（n=137）,Group1 DAPT治疗24个月（氯吡格雷75mg/天+阿司匹林75mg/天），随后阿司匹林单独治疗（75mg/天) （n=924）,Group2DAPT治疗6个月（氯吡格雷75mg/天+阿司匹林75mg/
8、天），随后阿司匹林单独治疗（75mg/天) （n=926）,1年随访；观察主要终点事件,否,ITALIC是一项多中心、随机研究，研究目的为阿司匹林敏感人群中双联抗血小板治疗6个月 vs. 24个月的非劣性。主要终点：支架置入后12个月死亡、心肌梗死、急性靶血管血运重建、卒中、严重出血,N=5429,阿司匹林使用良好（n=1894）,随机选取第1个6个月内无事件发生的患者（n=1850）,Gilard M, et al. J Am Coll Cardiol. 2014.,2031名置入依维莫司洗脱支架患者,DAPT24个月组和DAPT 6个月组主要终点无显著差异。研究指出，该试验事件发生率非常低
9、，远远低于预期的3%。DAPT 6个月组不劣于DAPT24个月组，绝对风险差异为0.11%（95%CI 1.04-1.26，非劣效性 P=0.0002），两组在支架内血栓形成和出血并发症方面无显著差异,Gilard M, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65(8):777-86.,TVR：急性靶血管血运重建,ITALIC：PCI后双联抗血小板治疗6个月较24个月，主要终点无显著差异,2015年ISAR-SAFE研究：研究设计,6个月阿司匹林+安慰剂（n=1998）,9个月随访；观察主要终点事件（n=4000）,阿司匹林+氯吡格雷治疗6个月（n=4005）,6个月阿
10、司匹林+氯吡格雷（n=2007）,DES（包括以依维莫司、西罗莫司为主的各种类型支架）术后患者,ISAR-SAFE研究是一项多中心、开放-标签、随机研究随机研究，研究目的为对比冠状动脉疾病症状或体征置入DES患者阿司匹林（81-200mg/d）基础上氯吡格雷（75mg/d）治疗6个月非劣于12个月。主要终点为随机化后9个月时死亡、心梗、支架内血栓、卒中和TIMI大出血的复合终点。,ISAR-SAFE Trial Investigators. Eur Heart J. 2015;36(20):1252-63.,ISAR-SAFE：DAPT与ASA单抗的主要终点和次要终点无显著差异,发生率（%）,
11、发生率（%）,*主要终点：死亡、心梗、支架内血栓、卒中和TIMI大出血的复合终点#次要终点：死亡，心梗，支架内血栓和卒中,12个月氯吡格雷1.6%,6个月氯吡格雷1.5%,HR=0.91,(95%CI: 0.55-1.5); P=0.76个月DAPT治疗不劣于12个月，非劣效性P0.001,HR=0.87(95%CI: 0.51-1.47); P=0.59,12个月氯吡格雷1.5%,12个月氯吡格雷1.3%,结果显示，两组主要在终点无显著差异（6个月组 1.5%，12个月组 1.6%；HR=0.91，95%CI 0.55-1.5；P=0.7），6个月双抗治疗不劣于12个月双抗治疗（非劣效性P0
12、.001）；次要终点为死亡、心梗、支架内血栓和卒中，两组相似（HR=0.87，95%CI 0.51-1.47，P=0.59）；次要终点TIMI大出血或小出血也相似（HR=0.46，95%CI 0.18-1.21，P=0.12）,主要终点*发生率,次要终点#发生率,随机后时间（月）,随机后时间（月）,ISAR-SAFE Trial Investigators. Eur Heart J. 2015;36(20):1252-63.,ITALIC和ISAR-SAFE研究局限,ITALIC研究,研究因患者招募问题而提前终止：入组患者人数停止在2031人，而不是预计的2475人（900人/组）实验是开放性
13、的，没有设置安慰剂对照组试验事件发生率非常低，远远低于预期的3%该研究采用的是依维莫司洗脱支架，可一定程度额外降低缺血风险,Gilard M, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65(8):777-86. ISAR-SAFE Trial Investigators. Eur Heart J. 2015;36(20):1252-63.,研究存在一定局限性，且都采用特定支架，对结论的解读尚需谨慎对之！,ISAR-SAFE研究,研究因患者招募问题而提前终止：入组患者人数停止在4005人，而不是预计的6000人先前发生支架内血栓，左主冠状动脉DES置入和DES置入后6个月内
14、发生MI患者均被排除在外，致使入组患者存在较低的风险研究仅11%患者接受的是较早的DES，可一定程度额外降低缺血风险,ACS 患者DAPT治疗时程超过12个月的临床获益探讨,研究目的：评估DES支架置入后1230个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性研究设计：前瞻性、多中心、随机、双盲研究,Mauri L, et al. NEJM. 2014;371(23):2155-66.,研究设计,DAPT研究：双联抗血小板治疗里程碑研究,DAPT治疗30个月与12个月相比能使支架内血栓发生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P0.001）,累积发病率（%）,登记后时间（月）,DAPT12个月DAPT3
15、0个月,HR 0.29, 95% CI (0.17, 0.48)P0.001,Mauri L, et al. NEJM. 2014;371(23):2155-66.,1.4%,0.4%,登记后时间（月）,DAPT12个月DAPT30个月,5.9%,HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85)P0.001,累积发病率（%）,71%,29%,4.3%,DAPT治疗30个月与12个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001,支架内血栓,MACCE,DAP
16、T30个月较12个月显著降低支架内血栓和减少MACCE风险,DAPT30个月较12个月，严重出血无显著增加,研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001。GUSTO定义的严重出血无显著增加 单向 P=0.70为非劣性,GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准；BRAC：出血学术研究联合会标准,Mauri L, et al. NEJM. 2014;371(23):2155-66.,2015 ACC：P
17、EGASUS-TIMI54公布研究结果,研究目的：双联抗血小板治疗在患者心梗发作后长期（超过1年）二级预防的作用尚未明确 本研究旨在评估，对于既往心梗患者，阿司匹林+替格瑞洛治疗超过1年的疗效及安全性研究设计：事件驱动、随机、双盲、安慰剂对照、平行、国际多中心研究,1. Bonaca MP, et al. Am Heart J 2014;167:437-444.e5.2. Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. Epub ahead of print,PEGASUS-TIMI54：与安慰剂相比，替格瑞洛显著降低心血管死亡、心梗、卒中复合终点发生率,3年时，替格
18、瑞洛90mg组，60mg组心血管死亡、心梗、卒中复合终点发生率较安慰剂组显著降低（7.85%：7.77%：9.04%）90mg组 vs. 安慰剂，风险比0.85；95%CI 0.75-0.96； P=0.00860mg组 vs. 安慰剂，风险比0.84； 95%CI 0.74-0.95；P=0.004,Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. Epub ahead of print,发生率（%）,随机后时间（月）,心血管死亡、心梗、卒中复合终点发生率,Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. Epub ahead of print
19、,相比安慰剂，两种剂量的替格瑞洛显著降低心梗发生率；替格瑞洛60mg bid可降低任一卒中发生率；替格瑞洛并未显著降低全因死亡率,PEGASUS-TIMI54：与安慰剂相比，DAPT显著降低心梗发生率，但心血管死亡率无显著差异,Bonaca MP, et al. NEJM. 2015 Mar 14. Epub ahead of print,3年时，两种剂量的替格瑞洛TIMI大出血及轻微出血、需要输血的出血、出血导致研究中断的发生率显著升高；致命出血或非致命颅内出血未显著升高,TIMI大出血,TIMI轻微出血,需要输血的出血,出血导致研究中断,颅内出血,致命出血,致命出血或非致命颅内出血,出血性
20、卒中,PEGASUS-TIMI54：替格瑞洛显著增加TIMI大出血/轻微出血、需要输血的出血等导致研究中断发生率,深入解析：DAPT与PEGASUS似有相似，实则不同,1. Mauri L, et al. NEJM. 2014;371(23):2155-66.2. Bonaca MP, et al. Am Heart J. 2014;167:437-444.e5.,DAPT和PEGASUS研究对治疗时长的启示,PEGASUS纳入的是高缺血低出血风险的患者；DAPT因使用了开放标签的双抗12个月后延续治疗并随机化，因此随机患者属于低缺血风险，但在真实世界的出血风险却不低,因此建议，根据患者特征、
21、临床表现、平衡临床获益和安全性危险分层，实施个体化的抗血小板治疗,注：DES置入后双联抗血小板治疗12个月与30个月比较（DAPT）,1. Mauri L, et al. NEJM. 2014;371(23):2155-66.2. Bonaca MP, et al. Am Heart J. 2014;167:437-444.e5.,通过观察受试人群，依旧回到了平衡缺血/出血风险的问题,ACS 患者DAPT治疗：12个月基础上的“个体化”时程,危险因素和DAPT评分,指南中列出了6项增加缺血风险的危险因素（考虑延长DAPT疗程），10项增加支架血栓风险的危险因素（考虑延长DAPT疗程），以及9项
22、增加出血风险的危险因素（考虑缩短DAPT疗程）。,2015年AHA：DAPT评分中对各因素的评分定义,Robert W. Yeh等（贝斯以色列女执事医疗中心）发表在JAMA的一项研究采用DAPT评分来评估双抗治疗的获益和风险。指南指出，DAPT评分有助于医生进行临床决策，来判断接受冠脉支架的患者是否需要延长或扩大双抗治疗。,http:/ Treatment Duration of Dual Antiplatelet Therapy after Percutaneous Coronary Intervention: An Analysis from the DAPT Study,2015 AHA
23、：最新公布了一种新型DAPT评分方法,DAPT评分是目前仅有的一个帮助ACS患者进行“个体化”DAPT治疗的工具，可准确识别患者出血和缺血风险，以帮助医生辨别哪些术后患者需要进行1年以上的双抗治疗,-2 9,High DAPT Score 2 NNT to prevent ischemia = 34NNH to cause bleeding = 272,Low DAPT Score ( 2)NNT to prevent ischemia = 153NNH to cause bleeding =64,注：NNH和NNT：评估治疗可能给患者造成伤害和发生有利事件的可能性,Individualizi
24、ng Treatment Duration of Dual Antiplatelet Therapy after Percutaneous Coronary Intervention: An Analysis from the DAPT Study,出血,缺血,DAPT评分2意味着长期双抗治疗的出血风险可能重于缺血获益，评分2分意味这缺血获益重于出血风险,小结,2015 ESC NSTE-ACS指南更新对DAPT治疗时长的推荐：需要根据患者具体情况，平衡缺血/出血风险，在12个月的基础上给予个体化的抗血小板治疗；临床可以参考AHA最新推荐的DAPT评分，来进行“个体化”评估DAPT治疗的时长。
25、,PCI患者抗凝药物的选择与探讨,主要内容,01,02,PCI抗凝药物选择：证据与争议,其他抗凝新药的研究进展,PCI抗凝药物选择：证据与争议,各抗凝药用于PCI抗凝的利弊,被临床广泛使用：价格便宜,无法预测的抗凝血效果，需监测ACT使用剂量与ACT参考值需根据是否联用GPI调整,UFH,在导管室内应用的经验和信心不足,依诺肝素,安全：大出血风险低,支架内血栓发生率升高价格昂贵,比伐卢定,相比UFH进一步减少缺血事件固定剂量，可以预计的临床效果血小板减少症发生减少,依诺肝素ATOLL : primary PCI,STEMI Primary PCI,Randomization as early
26、as possible Real life population (shock, cardiac arrest included) No anticoagulation before RxSimilar antiplatelet therapy in both groups,Primary PCI,ENOXAPARIN SC,UFH IV or SC,10. Montalescot G, et al. Lancet. 2011;378:693-703,0.8,静脉给予0.5 mg/kg依诺肝素：抗Xa活性迅速升高至有效抗凝范围，维持至2h,0.8,18. Br J Clin Pharmacol
27、(2005) 60:4 364-373,一项群体药代动力学研究：546名接受择期PCI治疗的患者术前一次给予0.5mg/kg 依诺肝素静脉注射后立刻检测抗Xa因子活性。结论：对择期PCI患者，术前单次予依诺肝素0.5mg/kg可迅速达到有效抗凝效果，对手术过程较长的患者，在手术90-120min时可追加给予半剂量（0.25mg/kg）iv以维持抗凝效果,静脉单次注射0.5mg/kg依诺肝素抗Xa因子（第5，50和第95百分位）药效学曲线,静脉一次注射0.5mg/kg依诺肝素，2h后追加半剂量（0.25mg/kg）iv.抗Xa因子（第5，50和第95百分位）药效学曲线,ATOLL: Primar
28、y end point,Death, Complication of MI, Procedure Failure or Major Bleeding,Intent-To-Treat,Per-protocol,10. Montalescot G, et al. Lancet. 2011;378:693-703,11. Collet JP et al. Am J Cardiol 2013;112:1367-1372,ATOLL研究,ATOLL研究首次在直接PCI中头对头比较依诺肝素和普通肝素的疗效和安全性Per-Protocol（完全遵循治疗方案）分析的结果的发布进一步确定了依诺肝素在直接PCI中
29、的抗凝地位该研究ITT分析结果和Per-Protocol分析结果均被纳入2014ESC -EACTS心肌血运重建指南，作为指南对抗凝推荐的证据。,ATOLL: Main secondary end point,Death, Recurrent ACS or Urgent Revascularization,Intent-To-Treat,Per-protocol,10. Montalescot G, et al. Lancet. 2011;378:693-703,11. Collet JP et al. Am J Cardiol 2013;112:1367-1372,73%,41%,ATOLL
30、: Major bleeding,10. Montalescot G, et al. Lancet. 2011;378:693-703,11. Collet JP et al. Am J Cardiol 2013;112:1367-1372,Intent-To-Treat,Per-protocol,ATOLL: Mortality,Intent-To-Treat,Per-protocol,比伐卢定：HEAT-PPCI研究简介,HEAT-PPCI研究是一项在英国进行的单中心、双组、前瞻性、开放标签、随机对照研究，共纳入1830例患者：比较UFH（70 IU/kg）和比伐卢定（0.75mg/kg静
31、脉推注后 1.75mg/kg/h持续静脉滴注至PCI手术结束）用于直接PCI患者的抗凝疗效和安全性；两组均为补救性应用GPI，比例分别为13.5%、15%；穿刺行桡动脉路径、血栓切除、置入药物洗脱支架的比例分别为80%、59%和80%。,4. Lancet 2014; 384: 184958,HEAT-PPCI研究结果：比伐卢定MACE事件发生率高于UFH，两组大出血发生率相当,P=0.01,UFH组绝对风险下降3% 相对风险下降52%,4. Lancet 2014; 384: 184958,MACE事件组成,从MACE事件组成看出：再发心梗和急性导管内血栓对MACE发生率差异贡献最大,支架内
32、血栓,比伐卢定组支架内血栓发生率显著高于UFH组,HEAT-PPCI研究总结,HEAT-PPCI研究是第一个在同等应用GPI背景下头对头比较两者的研究；关于主要疗效终点，两组相差了3% (比伐卢定组更高)，再发心梗和急性导管内血栓对该数值差异贡献最大；24h内急性导管血栓比伐卢定组是普通肝素组的4倍，这和比伐卢定以往的研究（EUROMAX研究和HORIZONS-AMI研究）结果相似。,4. Lancet 2014; 384: 184958,5. http:/ BRIGHT研究简介,6. https:/www.clinicaltrials.gov/show/NCT01696110,BRIGHT研
33、究是由韩亚玲院士负责的多中心、随机、单盲对照研究，共纳入2100例行PCI的AMI患者：比较单用UFH（70 IU/kg）、UFH+GPI和单用比伐卢定用于植入DES支架AMI患者的抗凝疗效和安全性；,BRIGHT研究结果：1年各组间的重大不良心脑血管事件（MACCE）发生率相近,支架内血栓形成：三组无显著差异,7. 摘自 2014TCT会议BRIGHT研究presentation,BRIGHT研究总结,和肝素相比，PCI围手术期及术后延时使用比伐卢定可以减少出血事件，不论是否加用GPI；但对于缺血事件的影响无差异。支架内血栓发生各组间并无差异，包含24h内的急性血栓，这可能和比伐卢定在PCI
34、术后的延时使用有关。,8. Coverage/TCT/47671,2015年美国ACC大会发布 MATRIX研究结果,MATRIX研究背景：该研究采用22析因设计，旨在探讨以比伐卢定为基础的抗凝治疗与以肝素为基础的抗凝治疗在行PCI治疗的患者中的应用效果，并确定PCI患者的最佳入径方法是经股动脉还是经桡动脉途径。,1. 摘自 M. Valgimigli, MD 2015ACC会议MATRIX研究presentation,摘自 M. Valgimigli, MD 2015ACC会议MATRIX研究presentationhttp:/dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(1
35、5)60292-6,2015年美国ACC大会发布 MATRIX研究结果,对于接受血管造影和PCI的急性冠脉综合征（ACS）患者MATRIX（桡动脉vs.股动脉）：桡动脉入径比股动脉入径预后更好；MATRIX（比伐卢定vs.肝素）：与普通肝素相比，比伐卢定并未降低主要心脏不良事件（MACE），应用比伐卢定治疗的患者出血并发症发生率降低，但是支架内血栓发生率升高,两组MACE事件发生率无差异,比伐卢定组BARC严重出血显著降低,比伐卢定组支架内血栓发生率升高,2014meta分析显示：LMWH+GPI优于UFH、比伐卢定和磺达肝癸钠（降低MACE事件）,13. BMJ 2014;349:g6419
36、 doi: 10.1136/bmj.g6419,其他抗凝新药的研究进展,REGULATE-PCI研究结果在2015 ACC大会发布,一项探讨REG1抗凝系统与比伐卢定相比用于接受PCI患者的有效性和安全性的随机、开发标签、多中心、活性对照、平行组研究；REGULATE-PCI试验原计划纳入13200例患者，后因出现过多的过敏反应患者而被叫停，在被叫停之前共纳入了3232例接受血管成形术的患者（来自17个国家的225家医院），分为比伐卢定组和REG1组。,16. 摘自 Roxana Mehran 2015ACC会议REGULATE-PCI研究presentation,REG1由pegnivaco
37、gin和拮抗剂anivamersen组成,REGULATE-PCI研究：新型抗凝剂REG1的心血管获益并不优于比伐卢定，但出血和过敏反应风险增加,*共10例严重过敏事件，其中1例为致死性事件；两组非严重过敏事件分别有14例和9例。,16. 摘自 Roxana Mehran 2015ACC会议REGULATE-PCI研究presentation,REGULATE-PCI研究评论,Thomas J. Povsic（介入心脏病学家， Duke University Medical Center 医学副教授）指出，REGULATE-PCI旨在验证两个假设：（1）IX因子抑制剂是PCI期间抗凝治疗的有效目标吗？（2）治疗中使用完全可逆和可控的抗凝药物真的有利吗？Roxana Mehran博士（西奈山伊坎医学院心脏病学教授，西奈山医院心脏介入治疗研究与临床试验负责人）：因REG1的过敏反应研究被停止，导致我们无法使用该药；目前我们正在努力尝试更好地评价它并发现过敏反应的原因。但我认为该药还是有前途的，一旦我们解决了安全问题，它会成为抗凝治疗的金标准。,17. http:/ 再一次证明减少其出血风险的优势，但对于“支架内血栓增加”如果通过“延迟给药来避免”也会带来医疗费用的增加。其他一些新的药物，如REG1因过敏而提前叫停、奥米沙班增加出血风险，仍须更多临床证据,谢谢,
