1、单用百赛诺预防药物性肝损伤病例汇报,山东省滨州市中心医院（结防院）,汇报人 张建英,不同国家报道的抗结核药所致DILI发生率差别很大,为2 30,这可能与种族、社会经济状况、地理位置、研究方法、DILI诊断标准及当地病毒性肝炎流行状况等因素有关.总体上看,我国抗结核药所致DILI的发生率较高,为830,这也是DILI的最常见原因1;其他国家和地区的抗结核药所致DILI发生率:美国为1,英国为4,巴塞罗那为3.3,土耳其为0.8 18.,药物性肝损伤,DILI drug-induced liver injury,抗结核药物最常见不良反应,抗结核药所致DILI发生率较高的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺
2、、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等,较低的有氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等,DILI。,常发生在抗结核后3个月内,Chin J Tubere Respir Dis，October 2013，Vol.36，No.10 肖和平,是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。,肝损机制,直接毒性,特异质,药物及中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，此类为剂量依赖，可以预测。,机体对药物的特异质反应，包括过敏性（免疫性特质）及代谢性（代谢性特质），此D
3、ILI与用药剂量和疗程无关，对大多数人来说是安全的，往往不可预测。,在实际病例中，导致肝脏毒性的具体机制和影响因素并不明确,Host,Drug,Environment,宿主因素,高龄、营养不良、重症结核、性别（女性可能对某些药物表现出更高的易感性）、妊娠、基础疾病（慢性肝病、HIV、DM、自身免疫性肝病、肿瘤等）、基因易感性,药物因素,药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。,环境因素,饮酒。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。,影响因素,肝细胞损伤型：ALT3ULN，且R5；胆汁淤
4、积型：ALP2ULN，且R2；混合型：ALT3ULN，ALP2ULN，且2R5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”,基于发病机制 固有型和特异质型,基于病程 急性和慢性,基于受损靶细胞 肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型,分型,1、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。服药前已有肝损伤或停药后间期大于15d。胆汁型和混合型或慢代谢药大于30d。2、停药后肝功能指标不能迅速恢复。肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降50%，胆汁淤积型ALP或TB180d内下降小于50%。3、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,判断是否DILI,1、药物性肝损伤血清学改变的时序特
5、征。初次用药到肝损伤一般5-90d内，停药后迅速恢复，再次用药又出现指标异常（肝酶升高至少大于正常上限2倍）。2、肝损伤符合该药已知的不良反应特征。3、排除肝损伤的其他原因：,排除DILI,病毒性肝病：HAV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝病：饮酒量、频率、年数，AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝病： BMI、腹部B超、血脂测定等自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、-球蛋白、IgG4等胆汁淤积性疾病：腹部超声、CT、MRI、MRCP、ERCP等遗传代谢性肝病：血浆铜蓝蛋白、1-抗胰蛋白酶等。 感染：肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等。血流动力学异常：心功能
6、不全、低血压、休克。血管闭塞性疾病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等。,保肝药物膜修复剂 多磷脂酰胆碱抗氧化剂 还原性谷胱甘肽 N-乙酰 半胱氨酸、硫普罗宁、水飞蓟素抗炎保肝 甘草酸二胺 甘草酸单铵褪黄 茵栀黄 苦黄 门冬氨酸钾镁降酶保肝 联苯双酯 百赛诺 利胆保肝 腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸,治疗,支持疗法：卧床休息。摄入足够热量和蛋白质，维持水电平衡，补充多种维生素。充足热量-减少体内蛋白质消耗-利于肝细胞再生和修复。,必要时停用抗结核药出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物（1）血清ALT或AST8ULN；（2）ALT或AST5ULN，持续2周；（3）ALT或
7、AST3ULN，且Tbil2ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。,人工肝或紧急肝移植 重症 肝衰竭：,药物性肝损伤诊治指南2015版,药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝脏损伤,1、由于抗结核药引起的DILI机制复杂，预防性保肝治疗对其代谢物直接导致的肝脏毒性也许有一定作用，但对于免疫特异质所致的DILI意义不大，因为抗结核药物及其活性代谢产物形成半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，激发抗体依赖的细胞毒反应和T细胞超敏反应，也可激发嗜酸粒细胞超敏反应，释放肿瘤坏死因子-，白细
8、胞介素-12和-干扰素，导致肝细胞凋亡。2、保肝药也有不良反应，并可能加重肝脏负担，如甘草酸二铵注射液可有血压升高及过敏反应，严重者可有过敏性休克，还原性谷胱甘肽可引起皮肤和黏膜发红、瘙痒及皮疹，还可导致恶心呕吐，硫普罗宁常有过敏反应及唾液腺肿大，联苯双酯的不良反应为黄疸，甚至加重原有的慢性肝损伤。3、不合理的预防性保肝治疗可增加结核病患者的经济负担，甚至出现保肝药的费用远高于结核药费用的现象，并存在超指征、不合理及超量使用保肝药的情况。4、有文献报道，在抗结核治疗的同时加用保肝药物并不能显著降低DILI发生率，并与单纯服用抗结核药物比较无明显差别。,1、我国为乙肝高发国家，乙肝表面抗原携带率
9、为7.18%，与HBV感染相关的严重肝病发病率较高，这部分人也是结核病的易感人群，临床中常见结核病和乙肝共存的现象。HBV感染肺结核的DILI发生率35.61%，显著高于无HBV感染者17.02%。现在大部分住院病人都会进行肝炎指标的筛查，门诊不常规查，所以考虑到我国的HBV高感染率背景，预防性保肝治疗是有一定意义的。2、针对DILI的发病机制，阻断药物肝毒性的产生环节，可降低抗结核药物对肝脏的损伤，预防性使用保肝药能有效降低DILI的发生率。3、医患关系紧张导致医生在抗结核治疗同时采用保肝治疗，以预防DILI发生后产生医疗纠纷。4、结核药所致DILI不仅导致结核病中断治疗和治疗失败，还可诱导
10、耐药性的产生，少数患者可发生急性肝功能衰竭而死亡。,预防性保肝治疗？,支持,反对,缺乏循证医学证据，众说纷纭,重症结核，或MODF者。,有合并症（糖尿病、HIV、感染等）,老年人与儿童,既往出现过药物性肝损伤,基础肝病（ 肝炎、肝硬化、肿瘤等）,适应症,酗酒、营养不良者,高危人群 DILI发生率74.5%,预防性保肝治疗时，应根据患者具体情况，充分权衡利弊，密切关注保肝药物的不良反应，熟悉和掌握各类保肝药物的性能及注意事项，选择合适的保肝药，必要时可请肝病科专家会诊。,一般情况,患者一般情况,姓名：张某某 住址：山东省惠民县年龄：70岁 体重：43Kg性别：男 职业：农民就诊时间：2016-0
11、4-28,主诉与现病史,主诉与现病史,主诉：咳嗽、咳痰半年，发热、胸闷2周。现病史：患者半年前开始无明显诱因出现咳嗽、咳少量白色黏痰，当时无发热（未测体温）、寒战，无胸痛、胸闷，无心慌气短，无恶心呕吐，无胸痛、腹痛、腹胀，无腹泻及便秘，未在意，未给予特殊处理，症状无缓解，于2周前受凉后出现咳嗽加重，呈阵发性，咳黄色黏痰，无痰中带血，无腥臭味，伴有发热、畏寒，体温最高38.8，自觉活动后胸闷，当地门诊给予“青霉素、左氧氟沙星”消炎治疗1周，效果差。为求进一步诊疗来我院，胸部CT示右侧胸腔塌陷，气管纵膈右移，右肺上叶大片状高密度灶，内见不规则空洞，部分病灶钙化，双肺内散在斑片状、结节状、条片状高密
12、度影，密度不均，边缘模糊。门诊以“肺结核”收入院。患者自发病以来，感乏力、厌食，精神萎靡，睡眠欠佳，大小便正常，消瘦明显，体重下降约10Kg。,白细胞 8.86*109/L，红细胞3.31*1012/L，血红蛋白 98g/L，血小板计数334*109/L，ESR 58mm/h。谷丙转氨酶 23.46 U/L，谷草转氨酶 28.83U/L。总蛋白 63.0g/L，白蛋白 30.0g/L，球蛋白 33.0g/L。血钾4.4mmol/L，钠127.84mmol/L，氯94.43mmol/L。C-反应蛋白65.84mg/L。BNP 141pg/ml，D2聚体1.44mg/LFEU。痰TB涂片（2+），
13、TB-PCR 5.67*106IU/ml，痰一般细菌培养阴性，真菌阴性。,实验室检查,既往史,既往史与个人史,否认高血压、脑血管病、糖尿病、冠心病等病史。无病毒性肝炎、肾病、伤寒、结核病史及密切接触史，无重大外伤史、输血史、输血史。否认药物及食物过敏史。无精神疾病史。预防接种史不详。不酗酒，不吸烟。,胸部CT示：右侧胸腔塌陷，气管纵膈右移，双肺内见斑片状、斑点状、结节状、条片状等高密度影，密度不均，边缘模糊，内见空洞影及钙化灶，病灶以右肺上叶为著。,胸部影像,诊断,继发性肺结核 双肺 涂（未）初治下呼吸道感染电解质紊乱低蛋白血症,治疗,H0.3qd,R0.45qd,Z0.5bid,E0.75q
14、d 抗结核哌拉西林舒巴坦、Lfx 抗感染复方氨基酸、水溶性维生素、50%葡萄糖 营养支持氯化钾、10%氯化钠 纠正电解质紊乱多索茶碱、乙酰半胱氨酸、溴己新 平喘、止咳化痰百赛诺 预防性保肝,本患者适应症：高龄、营养不良、重症结核、合并下呼吸道感染和电解质紊乱,患者住院治疗20天，间断发热，给予尼美舒利等对症处理，至出院前已下降至正常，咳嗽较前减轻，咳少量白色黏痰，胸闷减轻，乏力、饮食较前有改善，无恶心、呕吐，大小便正常。未出现药物性肝损伤。出院后继续原方案抗结核治疗。,治疗效果,出院前化验,血常规：白细胞 7.96*109/L，红细胞3.35*1012/L，血红蛋白 99g/L，血小板计数30
15、0*109/L，ESR 34mm/h。总蛋白66.5g/L，白蛋白41g/L，血钾4.5mmol/L，钠131.66mmol/L，氯97.58mmol/L。谷丙转氨酶 28.71 U/L，谷草转氨酶 23.99U/L。痰TB涂片3次（-）。,治疗期间肝功结果,作用机理 保护细胞膜 减轻肝细胞损伤 保护线粒体，改善线粒体功能 抑制炎症因子表达与活性，抑 制自由基生成 保护细胞核，抑制肝细胞凋亡,百赛诺 C19H18O9,主要成分 双环醇,如何使用？以百赛诺为例，应用剂量与治疗剂量相同，25-50mg tid，停药时机一般选择强化期以后，巩固治疗期间，若肝功能3月内未出现异常，可停药。,疗效如何？
16、抗结核治疗同时，预防应用百赛诺保肝治疗，可有效降低肝功能损伤的几率，减小转氨酶等指标升高的幅度。,安全性如何？百赛诺预防肝损伤安全可靠，临床应用百赛诺期间患者没有出现不良反应。,患者依从性？患者依从性较好，适合抗结核治疗期间保肝治疗及预防肝损伤。,渤海之滨 黄河之洲,1902年 英国教会医院始建,1932年 如己医院,1984年 惠民地区结核病防治院,2000年 滨州市结核病防治院,2007年 滨州市中心医院（结防院）,作为龙头科室的结核科主要担负着全市结核病的预防、治疗和科研任务，在周边县市有很高的知名度，服务范围除我市六县一区外还覆盖德州市的乐陵、庆云、宁津、临邑，济南市的商河、济阳，东营
17、市的利津、广饶、垦利、河口，淄博市的高青、恒台，河北省的海兴、盐山等十几个县市。 结核科团队现有医护人员78人，医师25人，高级职称7人，具有硕士研究生学历10人，人才梯队合理，技术力量雄厚。结核科拥有独立的门诊病房楼，成立了结核病专项实验室，结核病呼吸内镜室，结核病影像中心，结核病超声室、病理科，目前四个病区共开放床位200张，每年收住住院病人3000人次，门诊量约15000人次。 1987年在滨州市率先开展支气管镜检查与治疗，2010年开展内科电子胸腔镜检查治疗技术，提高了胸膜疾病的诊疗水平。通过引进CFX96荧光定量PCR仪，Twincubator耐多药探针仪，GeneXpert快速诊断仪，TC-96/G/H(b)B基因扩增主机，BACCTECMGT960等先进设备，大大缩短了检查时间。 擅长结核病的诊断、鉴别诊断与治疗；支气管结核的早期诊断及治疗；结核性多浆膜腔积液的诊疗；胸膜炎、脑膜炎、腹膜炎的介入治疗；气胸的闭式引流治疗；呼吸衰竭的抢救治疗；支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及肺部感染的诊疗等，对结核病并发糖尿病、肺心病、真菌感染等具有丰富的治疗经验。目前对耐药结核的早期诊断及个性化治疗、结核病的免疫治疗有较丰富的经验。,Thanks,
