1、学习与记忆Learning and Memory: Basic Mechanisms,概要：,学习记忆概念学习的基本类型记忆的基本类型学习记忆的脑功能定位学习记忆的神经机制分子机制可塑性变化长时程增强,概念:,学习：记忆：,获得新知识或新技能的过程经历使大脑产生了变化,将这种知识或技能编码，储存以及随后读出的过程大脑在一段时间内保持了这种变化,流程：,获得,巩固,再现,Acquired or encoded 获得：感知外界事物或接受外界信息(外界刺激)的阶段，也即通过感觉系统向脑内输入讯号学习过程Consolidated 巩固：获取的信息在脑内编码贮存和保持的阶段Retrieved 再现：将贮
2、存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程回忆过程,一、学习的基本类型,非联合性学习 习惯化 敏感化学习 联合性学习 经典条件反射 操纵式条件反射,1.非联合性学习（nonassociative learning） 概念：不需要刺激的反应之间形成某种联系。 包括：习惯化、敏感化等2.联合性学习（associative learning） 概念：在时间上很接近的两个事件重复的发生，最后在脑内形成联系。 包括：经典条件反射和操作式条件反射均属于联合型学习,非联合性学习（nonassociative learning） ：概念：人或动物受到一次或多次单一刺激后形成的学习方式。这种学习方式学习不需要
3、将两个刺激联系起来。包括：习惯化、敏感化等。,非联合性学习,人和动物会对一个新的刺激作出反应如果该刺激对动物既无益也无害，经过多次刺激后，动物就失去了对这一刺激的反应性。通过习惯化，动物学会了辨别某种刺激对它没有生物学意义,并在以后的生活中忽略这一刺激的存在。,习惯化(habituation),海兔缩腮反射,海兔（Aplysia）有一种非常清楚的反射行为：如果用一般水流喷射或用毛笔触碰它的喷水管，喷水管和呼吸腮就会收缩，这一反射称为缩腮反射,习惯化,缩腮反射的神经回路,24个感觉神经元,6个运动神经元,喷水管,鳃,尾,套膜板,头,非联合性学习,习惯化：喷水管温和的触觉刺激会引起鳃和喷水管收缩。
4、如果反复给以刺激这些反射就会逐渐减弱甚至消失，而表现为习惯化。,来自喷水管的感觉信息经感觉神经元传自腹神经节，与L7运动神经元形成突触，L7支配腮肌，控制缩腮运动。在这个简单的单突触反射中，习惯化发生在哪个环节？,习惯化机制,习惯化的机制,递质释放量减少： 突触前膜上N型Ca通道的失活，造成钙内流减少，使递质释放减少； 习惯化也可能使可动员的突触小泡数减少，从而导致递质释放的减少。,习惯化,突触后电位减弱的原因是因为感觉神经元所释放的神经递质谷氨酸显著减少，而突触后谷氨酸受体的敏感性没有变化。,非联合性学习,习惯化,由于在缩鳃反射的习惯化中感觉神经元与中间神经元和运动神经元以及中间神经元与运动
5、神经元之间的突触联系均有所减弱,非联合性学习,非联合性学习,当人和动物受到某种强烈的或伤害性刺激后对其他刺激的反应增强。例如当动物受到强烈的痛觉刺激后，它对温和的触觉刺激也会产生强烈的反应。,敏感化(sensitization),非联合性学习,与联合性学习的条件反射不同，敏感化的形成不依赖于强弱刺激间的配对，也不需要建立强弱刺激间的联系，因而敏感化也称为假性条件化。,敏感化(sensitization),敏感化,强刺激,温和刺激,非联合性学习,敏感化发生,敏感化发生,敏感化发生,敏感化,敏感化是当动物受到一个伤害性刺激后增强对其他非伤害性刺激的反应性。,非联合性学习,Siphon,Sensor
6、yneuron,Motorneuron,Gill muscle,L29,Shock,Neuroscience,中间神经元的短期兴奋，使感觉神经元释放的神经递质增加，而运动神经元上神经递质受体的数量或敏感性并没有明显变化尾部一次电刺激兴奋中间神经元并释放5-HT，5-HT与感觉神经元上的5-HT4受体结合后，通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶以产生环单磷酸腺苷（cAMP），在感觉神经元内cAMP进而激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）,敏感化,非联合性学习,敏感化的机制,易化中间神经元释放的神经递质5-HT与感觉神经元上的5-HT4受体结合，再通过Gs蛋白的作用使AC的活力增强，从而使感觉神经元末梢内
7、的cAMP增加，cAMP激活PKA。 激活的PKA至少有3个功能： PKA使K通道磷酸化，改变通道的构型而降低K电流，延长动作电位的时程。 PKA/PKC通过使突触小泡从递质库移向活化区的可释放库，增加递质的释放。 PKA/PKC磷酸化并开放L型Ca通道，进一步增加Ca内流。 第2、3种功能依赖于PKA和PKC的协同作用。,强直后增强(posttetanic potentiation)：定义：突触前末梢受到一短串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位增强，可持续60s。机制：强直性刺激突触前神经元内Ca2+ 积累突触前末梢持续释放神经递质突触后电位增强,补充概念：,敏感化,习惯化仅仅涉及
8、一个反射回路中的各个神经元,敏感化是一个反射回路的兴奋对另一个反射回路的影响,非联合性学习,联合性学习（associative learning）：概念：两个或两个以上事件在时间上很接近地重复发生，最后在脑内逐渐形成联系。包括：经典条件反射、操作式条件反射,联合性学习,非条件刺激（US）：产生强烈的反应喂食非条件反射（UR）：先天性的不需要学习条件刺激（CS）： 不刺激唾液分泌铃声条件反射（CR）： 当CS伴随US出现时，CS便 引发出一种新的反应叫条 件反射需要学习,经典条件反射中的要素,非条件反射：是的指在出生后无需训练就具有的反射。按生物学意义的不同，它可分为防御反射、食物反 射、性反射
9、等。这类反射能使机体初步适应环境，对个体生存与种系生存有重要的生理意义。条件反射：是指在出生后通过训练而形成的反射。它可以建立，也能消退，数量可以不断增加。条件反射的建立要求在时间上把某一无关刺激（铃声）与非条件刺激（食物）结合多次，一般条件刺激要先于非条件刺激而出现。条件反射的建立与动物机体的状态有很密切的关系,联合性学习,消退 (extinction)：建立了条件反射后，如果非条件刺激反复不与条件刺激同时出现，所建立的条件反射会逐渐减弱直至消失。消退并不是遗忘。消退是一个新的学习过程。消退所学习的是条件刺激预示着非条件刺激不再到来。,经典条件反射,联合性学习,操作式条件反射,饥饿的大鼠放入
10、实验箱内,实验箱内有一个杠杆。大鼠偶然压了一下杠杆而随后立刻出现食物，大鼠会 ?,动物必须通过自己完成某种运动或操作后才能得到强化。,操作式条件反射（operant conditioning）,联合性学习的共性,刺激相关性经典条件反射：一种刺激预示另一种刺激的到来操纵条件反射：一种行为预示另一种刺激的到来刺激同步性经典条件反射：非条件刺激必须紧跟条件刺激才能有效地建立操作条件反射：强化刺激必须紧跟操作才能有效地建立。,记忆分类,陈述性记忆信息储存和回忆的方式 非陈述性记忆,长时记忆记忆保持的时间 短时记忆,记忆的储存有阶段性,普遍接受的一种记忆分类就是将记忆分成短时记忆：数秒到数分钟长时记忆：
11、相对长期稳定，但随时间的推 移会逐渐减弱,记忆的储存有阶段性,记忆储存的阶段性,记忆储存的阶段性是从短时记忆向长时记忆的转化过程 刚学到的新知识先在短时工作记忆中加工，然后经过一步或若干步转化为永久性的长时记忆。当回忆时，一个搜寻和提取系统从储存的记忆中找到所要的信息,First OrderMemory,Sensory Memory,外界信息输入,遗忘（信息丢失）,注意,不重复,遗忘,Second OrderMemory,重复,Third OrderMemory,可能遗忘,再现,终生不忘,Short-term Memory,Long-term Memory,不注意,Neuroscience,记
12、忆储存的阶段性,影像记忆：感觉影像出现后的1秒内 即刻记忆：可保持几秒钟短时记忆 初级记忆：1890年提出，一时即过而 仍保留在意识中的记忆和 对事件的选择注意 工作记忆：1983年，从认知心理提出 的概念，指在执行某些认 知行为中的一种暂时的信 息储存。,短时记忆,分 类,记忆时程及其特点的比较,陈述记忆（显晰性记忆）,非陈述记忆（隐含性记忆）,知道怎么做,知道是什么,陈述性记忆,陈述记忆是有关时间、地点和人物的知识，这种记忆需要一个清醒地回忆的过程。它的形成依赖于评价，比较和推理等认知过程。陈述记忆储存的是有关事件或事实的知识，它有时经过一次测试或一次经历即可形成。我们通常所说的记忆就是指
13、的陈述记忆。,概 念,陈述性记忆,事件记忆有关事件和个人经 历的记忆。例如“昨 天上午我上学了” 陈述忆记忆 语义记忆有关事实的记忆。 如“水往低处流”,分 类,非陈述性记忆,是有关如何操作某件事情的能力，它不需要清醒地回忆。具有自主性或反射性。这种记忆的形成和回忆都不依赖意识或认知过程，因此非陈述记忆是意识下的。这种记忆是通过反复重复而逐渐形成的，主要表现为行为的改变。通常非陈述记忆不能用语言表达。,概 念,非陈述性记忆,非陈述记忆包括感知和运动技巧的学习，以及对程序和规则（如语法规则）的学习。骑车，游泳等都是非陈述记忆的例子。,概 念,陈述式记忆与非陈述式记忆的区别,概要：,学习记忆概念学
14、习的基本类型记忆的基本类型学习记忆的脑功能定位学习记忆的神经机制分子机制可塑性变化长时程增强,海马杏仁核颞叶联合区,H.Ms brain,Normal brain,在顺向记忆上，H.M. 有正常的短期记忆，他可以通过不断的复诵事件来保持记忆，但一旦停止复诵之后便会马上忘记，因此无法形成长期记忆。在逆向记忆上，他忘记了手术前数年的事情；后来在猴子身上重复此一手术，发现去掉海马回会造成逆向失忆症。猴子忘掉四周以前所学的东西，但是不影响八周以前所学的作业。,米尔纳认为是海马回被切除所造成的影响,米尔纳提出：,记忆有多种形式（短时和长时记忆）新记忆的形成是一个独立的脑功能，定位于大脑颞叶大脑颞叶不参与
15、短时记忆（H.M.短时记忆完好）大脑颞叶不是记忆的最终存储部位（对术前记忆良好）,当双侧颞叶损害后，病人出现明显的陈述记忆障碍，而非陈述记忆保持基本完好对遗忘症病人的研究显示，大脑颞叶参与了陈述记忆的形成,脑内记忆系统,脑内记忆系统,Q:海马的功能到底是什么呢？海马在陈述记忆由短时记忆向长时记忆转化的过程中起着重要的作用海马损伤后不能形成新的长时记忆,但已经形成的长时记忆不会受到影响海马不参与短时记忆的形成A:海马是短时记忆转化为长时记忆的中转站!,人类大脑皮质总面积2200cm2，约1000亿个神经细胞。按一定的规律分层排列成一个整体，它是语言、运动、感觉最高中枢和语言、意识思维的物质基础。
16、,长时记忆储存在哪里？,脑内记忆系统,额前皮质,长时事件记忆,长时语义记忆,广泛地储存于新皮质,非陈述记忆,知觉、运动、情感回路,小脑和杏仁核,短时转化长时,颞叶,短时记忆和长时记忆是记忆过程中的两个不同阶段，无法将它们严格的加以界限,神经机制,短时记忆：神经活动可塑性解释正进行着活动的神经元将信息储存下来,长时记忆：脑内长期的功能结构变化新的蛋白质合成,关注点：神经递质蛋白质磷酸化新结构形成神经元的兴奋状态,短暂记忆靠神经递质通过激活受体，增强神经元之间的信息传递，影响蛋白质磷酸化，启动遗传基因合成蛋白质，神经元因此有了基本的改变，增加新的突触，创造新的连接网络。结果大脑有了结构性的改变，这
17、就是长期记忆的建立。,对学习记忆有影响的神经递质和神经肽,陈述性记忆,cAMP海兔缩鳃反射的习惯化和敏感化过程中cAMP的作用是关键性的cAMP信号通路在LTP的蛋白合成依赖性时相中起关键性作用 蛋白激酶CaMKII的持续活化对LTP的诱导及维持起重要作用PKA在长时敏化中起重要作用CREB影响长时记忆,Neuroscience,对学习记忆有影响的重要分子,cAMP-PKA途径,这四种突变都在cAMP-PKA途径上有缺陷。dunce果蝇缺乏磷酸二酯酶rutabag果蝇缺乏钙/钙调蛋白依赖性腺苷酸环化酶amnesiac果蝇缺乏一个调节腺苷酸环化酶活性的多肽PKA-R1果蝇则缺乏PKA,学习记忆的
18、细胞和分子机制,神经递质的释放,学习记忆的细胞和分子机制,PKA,磷酸化,K+离子通道,关闭,动作电位时间延长,N型Ca2+离子通道,Ca2+离子内流,L型Ca2+离子通道,Ca2+离子内流,PKC,PKC,磷酸化,cAMP-PKA途径,蛋白质的合成,果蝇体内CREB-1基因过量表达,果蝇会变得异常聪明。它们经过只能形成短时记忆的训练就能获得长时记忆,果蝇便丧失了形成长时记忆的能力,果蝇体内CREB-基因过量表达,学习记忆的细胞和分子机制,cAMP反应元件结合蛋白：CREB-1,PKA,活性亚单位,细胞核,PKA磷酸化,基因转录因子,新的mRNA,合成蛋白质,启动子cAMP反应元件：CRE,持
19、续刺激,+,+,学习记忆的细胞和分子机制,蛋白质的合成,新突触的形成,长时记忆最显著的特点就是在形态学上有新突触的形成。,学习记忆的细胞和分子机制,转录因子C/EBP,启动子CAAT,即晚期基因,新突触的生长,新突触的形成,学习记忆的细胞和分子机制,海马长时程增强,海马参与了长时陈述记忆的形成。海马神经元间的突触联系具有可塑性,学习记忆的电生理机制,海马,长时程增强(long-term potentiation,LTP）,当以一个或几个频率为1020Hz,串长为1015s 或频率为100Hz,串长为34s 的电刺激作为条件刺激时, 继后的单个测试刺激会引起群峰电位(population spi
20、ke)和群体兴奋性突触后电位(population EPSP)的振幅增大, 群体峰电位的潜伏期缩短。这种易化现象持续的时间可长达10小时以上。,Typical LTP experiment: record from cell in hippocampus area CA1 (receives Schaffer collaterals from area CA3). In addition, stimulate two sets of input fibers.,海马的许多神经纤维通路上都可以引出LTP，Schaffer侧枝纤维通路（从CA3区锥形细胞到CA1区锥形细胞的纤维通路）的LTP研究得
21、最多；一组高频电刺激可以引发持续小时的早期eLTP（early LTP），相当于短时记忆；多组高频电刺激可以引发持续小时以上的晚期lLTP（late LTP），相当于长时记忆。,LTP也有阶段性。,海马长时程增强,时间特异性：突触效率的加强需要突触前神经元的兴奋在突触后神经元兴奋之前。协同性：需要大量突触的同时兴奋引起突触后神经元去极化来诱导LTP,仅仅激活一个突触不能引起突触后神经元的兴奋。联合性：用强刺激激活突触的同时，可以在同一突触后细胞上邻近该突触、且又新近接受过弱刺激的突触上易化LTP的诱导。输入特异性：这种增强仅仅出现在接受刺激的突触上，而不会出现在同一神经元没有接受刺激的突触上。
22、,海马CA1区LTP的 4大特征,海马长时程增强,当海马CA1细胞内Ca2+钙调蛋白依赖性激酶的表达受到干扰时，LTP和小鼠的空间记忆能力也均受损。如果通过转基因技术使小鼠海马产生过量的NMDA受体，小鼠会变得异常聪明。,学习记忆的电生理机制,海马长时程增强,谷氨酸与AMPA受体结合，开放Na+-K+通道，产生突触后电位CA1细胞和CA3细胞同步放电，CA1细胞的放电使CA1细胞去极化并将Mg2+推出NMDA受体通道NMDA受体被后续谷氨酸激活，Ca2+进入CA1细胞Ca2+与钙调蛋白结合激活Ca2+钙调蛋白依赖性激酶、PKC和酪氨酸激酶。Ca2+钙调蛋白激酶磷酸化突触后膜非NMDA受体并增加
23、它对谷氨酸的敏感性。突触后CA1细胞释放逆行性信使，作用于突触前CA3细胞，谷氨酸的释放增加。,学习记忆的电生理机制,晚期LTP依赖于mRNA和新蛋白质的合成，激活cAMP-PKA-MAP激酶-CREB-1信息传导途径,如果敲除小鼠CREB-1基因，或通过转基因技术特异性地抑制小鼠海马的PKA，小鼠早期LTP和短时空间记忆均保持完好，但是小鼠不能形成晚期LTP和长时空间记忆。,学习记忆的电生理机制,海马长时程增强,晚期LTP也伴随着CA3细胞与CA1细胞之间新突触的生长。,学习记忆的电生理机制,海马长时程增强,非NMDA受体依赖的LTP,VGCC-LTP ：CA1的Schaffer侧枝纤维通路
24、和视皮质的通路：高频刺激（200-250Hz)，20-30分钟后产生，由于VGCC活化引起苔状纤维-CA3LTP：齿状回颗粒细胞-CA3，突触前引起神经递质释放PKA的参与过程,长时程抑制（long term depression, LTD）,LTD和LTP共性：在海马区，都由电刺激后突触后细胞Ca2+内流所触发；LTD和LTP区别：高频刺激期间突触后神经元内的Ca2+浓度大幅度升高激活CAMKII, 促进蛋白质磷酸化，结果增强了突触传递导致LTP；低频刺激使突触后细胞内的Ca2+轻度升高，激活蛋白磷酸酶，使磷酸化蛋白去磷酸化，结果减弱了突触传递，引发LTD。,长时程抑制（LTD）与LTP,低频刺激,高频刺激,Ca2+i 5um,Ca2+i 1um,蛋白磷酸化,蛋白去磷酸化,蛋白磷酸酶,蛋白激酶,LTP,LTD,Ca2+浓度大幅度升高激活CAMKII, 促进蛋白质磷酸化；使得后膜上AMPA的电导和数目增加Ca2+轻度升高激活蛋白磷酸酶，使磷酸化蛋白去磷酸化，使得后膜上AMPA的电导和数目减少,
