1、红斑狼疮的临床研究进展,十分复杂!,How do we find the right way?,红斑狼疮lupus erythematosus,红斑狼疮病谱性疾病,SLE,CLE,红斑狼疮诊断的临床研究进展,C1q抗体作为系统性红斑狼疮肾脏受累的诊断标记物,目前C1q抗体还没有广泛应用于SLE的检测C1q抗体可以对狼疮活动性进行评估尤其对于儿童SLE，C1q抗体可以作为狼疮复发和肾脏受累的诊断标记物,C1q区分LN和非LN的ROC曲线,C1q区分活动性LN和非活动性LN的ROC曲线,C1q抗体具有高特异度和灵敏度,Eggleton P, et al. J Clin Cell Immunol.
2、2014,C1q抗体和SLE活动性的关系,SLEDAI: R = 0.43, p0.0001,ECLAM: R = 0.24, p3g改用激素+利妥昔单抗或他克莫司,狼疮性肾炎的治疗方案,V型合并/ lV型LN治疗同/ lV型无增殖病变V型LN需GC联合免疫抑制剂治疗,狼疮性肾炎的治疗方案,V型LN治疗效果不好的怎么办？ 1.试用环孢菌素A:3-5mg/(kg.d) 2.他克莫司： 0.05 mg/(kg.d)型LN需要肾脏替代治疗,他克莫司（tcrolimus）为主的狼疮性肾炎治疗方案,目前的美国ACR和中国的指南都没有把他克莫司作为一线治疗药物，而作为CTX及MMF无效时的备用方案以他克莫
3、司为主的狼疮性肾炎治疗研究目前主要集中在亚洲人群，非亚裔人群的研究还比较少,近几年以他克莫司为主的狼疮性肾炎治疗研究,中国9项，日本1项,Hannah, et al. Autoimmunity Reviews. 2016,2012年Meta分析发现在中国人群中，他克莫司在较少蛋白尿、降低狼疮活动指数方面优于环磷酰胺(IVCYC)，而且发生重症感染的概明显下降 2016年Meta分析发现对于中重度狼疮性肾炎的诱导缓解，他克莫司(TAC)或者他克莫司联合MMF比IVCYC效果更好。他克莫司对于蛋白尿的降低和患者的长期预后有帮助。,Deng J, et al. Tohoku J Exp Med. 2
4、012Hannah, et al. Autoimmunity Reviews. 2016,TAC对非亚裔人群LN的治疗也有明显疗效,8名LN(III-V型)患者（包括白人、西班牙人、越南人和美国黑人）接受TAC治疗12月后，LN明显缓解,尿蛋白/尿肌酐明显下降,Gordon S, et al. Hawaii J Med Public Health. 2013,生物制剂治疗红斑狼疮,Bakshi J. et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015,生物制剂治疗SLE的现状,与RA相比，治疗SLE的生物制剂较少，且大多数还没有临床试验的结果针对B细胞的生物制
5、剂是目前主要的治疗药物针对T细胞，干扰素，细胞因子的生物制剂还没有用于临床，目前都处在试验阶段,Jordan N, et al. Immunotherapy. 2015,治疗SLE的新型生物制剂,Rituximab 利妥昔单抗,针对CD20的单克隆抗体2006年被FDA批准用于RA的治疗Rituximab会引起B细胞缺乏，在肾脏受累和非肾脏受累狼疮病人的RCTs中都没有取得良好结果Rituximab对于难治性狼疮的诱导缓解效果显著早期狼疮性肾炎使用Rituximab治疗有望取代糖皮质激素,Reddy V, et al. Arthritis Research & Therapy, 2012Mer
6、rill JT, et al. Arthritis and Rheumatism, 2010Rovin BH, et al. Arthritis and Rheumatism, 2010,Belimumab 贝利木单抗,2011年FDA批准Belimumab上市药物靶点是B淋巴细胞刺激因子（BLyS）通过上市后的疗效分析，Belimumab治疗SLE的安全性得到证实BLISS-52 (n=865)和BLISS-76 (n=819)大样本RCTs 证实Belimumab治疗SLE具有明显疗效，但是目前针对狼疮性肾炎的治疗还没有很多研究Belimumab对难治性SLE治疗具有明显的效果,Navar
7、ra SV, et al. Lancet, 2011Furie R, et al. Arthritis and Rheumatism, 2011,Belimumab治疗狼疮性肾脏52周后的缓解率,Dooley MA, et al. Lupus. 2013.,治疗52周尿蛋白的变化趋势,缓解率明显提高,尿蛋白明显降低,Sifalimumab,新开发的用于治疗系统性红斑狼疮的重组人IFN-单克隆抗体目前正处在期临床试验阶段初步结果发现治疗组患者的病情得到明显改善,Petri M, et al. Arthritis and Rheumatism, 2013,Sifalimumab治疗431例SLE的
8、随机双盲试验,Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis. 2016,SRI明显提高,Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis. 2016,治疗前,治疗24周后,治疗前,治疗24周后,Epratuzumab,人源化的CD22单克隆抗体，不会引起B细胞缺乏I/II期临床试验(ALLEVIATE, EMBLEM)已经证实其安全性和耐受性，并且能明显改善SLE患者的疾病活动III期临床试验正在进行中(EMBODY trial),Wallace DJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2013Wallace DJ, et a
9、l. Ann Rheum Dis. 2013,BILAG评分明显降低,B细胞绝对数降低,Wallace DJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2013Wallace DJ, et al. Ann Rheum Dis. 2013,小剂量IL-2治疗红斑狼疮,IL-2主要由活化的Th1细胞产生。给予小剂量的重组人IL-2治疗后，患者病情得到改善，目前大规模的研究正在进行中。对于难治性SLE，IL-2可以实现病情的快速缓解,Humrich JY, et al. Ann Rheum Dis. 2015,IL-2能够促进调节T细胞（Treg）表达CD25，提高Treg的功能
10、，改善SLE体内的免疫失衡,von Spee-Mayer C, et al. Ann Rheum Dis. 2015,Treg明显升高,IL-2治疗后SLEDAI明显下降,小剂量IL-2治疗SLE取得明显效果,IL-2治疗后抗核抗体滴度明显下降,IL-2治疗后皮损明显减少,Humrich JY, et al. Ann Rheum Dis. 2015,总结,诊断：C1q抗体是诊断儿童SLE和预测狼疮肾损伤的标记物干扰素基因标记可以评估红斑狼疮患者的病情和器官受累IFI44L基因启动子甲基化水平可以作为SLE的诊断标记物系统性红斑狼疮反应者指数(SRI)较SLEDAI和BILAG评分更好治疗：妊娠期使用羟氯喹等抗疟药对于SLE患者发生子痫前期具有保护作用小剂量阿司匹林预防SLE心血管事件的队列研究取得良好的效果大样本随机对照试验和Meta分析显示以他克莫司为主的狼疮性肾炎治疗方案较传统方法更好富马酸酯治疗皮肤型红斑狼疮取得明显效果 Rituximab,Belimumab治疗红斑狼疮安全性和有效性已经得到了确认Sifalimumab初步临床试验结果发现治疗组患者的病情得到明显改善小剂量IL-2治疗红斑狼疮的临床试验取得明显效果,
