1、我国新药自主创新一种可行模式研究摘要：我国所谓新药目前以仿制为主，进行新药自主创新模式研究意义重大。在对我国新药技术创新模式现状研究的基础上，提出一种具有中国特色的新药自主创新模式，并以抗肿瘤新药“H1O1”的研发过程为例，具体验证该模式的可行性和有效性，最后提出一些相关政策建议。 下载 关键词：新药；自主创新；H1O1 中图分类号：F270；R97 文献标识码：A 自 2002 年 9 月 15 日起施行的中华人民共和国药品管理法实施条例，对新药进行了重新定义未曾在中国境内上市销售的药品。以往，我国新药概念过于宽泛，在每年批准的数以千计的新药中，除中成药外，有97的所谓新药都是仿制国外药品。
2、新药门槛抬高以及相应的新药保护办法发生变化后，我国新药的研制越发困难。 新药的研究开发耗资大、周期长、风险高，国外开发一个新药通常耗资数亿美元，开发周期超出 10 年，1993 至 2003 年的 10 年间全世界每年上市的创新药物不到 50 个，并呈递减趋势。我国新药研究与开发的势头虽然很猛，但总体水平与先进国家相比还有很大的差距。在这种形势下，我国新药若没有自主创新能力，就很有可能既做不大也做不强，甚至在全球化过程中走向边缘化。但我国新药研制若想在任何领域均实行原始创新也不现实，毕竟科研水平、资金投入等与国外发达国家相比差距过大。因此，基于现状建立一种可行新药自主创新模式至关重要。 1 我
3、国新药技术创新模式现状 11 以仿制模式为主 获得具有自主知识产权和市场潜力的科研成果是发展新药的核心。但目前我国新药研发尚处在成长期，仍以仿制为主，具有自主知识产权的药品还很少。我国在进行新药开发时，目前采用的仿制模式一般有三种：中国药典中已有的药物，仅对剂量、给药途径或其他新用法方面做了变更，这种方法占绝大部分；在仿制药中增加一些无用成分，申报新药名和新商标，药效方面根本没有任何改进；在药品规格上做文章，因为新规格可申请新定价，由此产生了各种奇怪的规格，其实成分方面无任何变化。 据财经杂志介绍，仅 2004 一年，国家食品药品监督管理局便受理了 10 009 种新药报批，而美国 FDA 仅
4、受理了 148 种。在 2004 年递交到中国医监局的“新药申请”中，绝大部分是仿制药，另有一部分是对新进口药物的注册申请，这些申请大部分都能获得批准。相比之下，2004 年美国FDA 批准的新药申请中，有 36 例为真正的有新化学物的新药。 而我国自主创制、拥有自主知识产权的一类新药是少之又少，至今不到100 个品种。国家一类新药指的是自主创新研制、并拥有自主知识产权且在国内外市场从未上市的药物，是衡量制药企业自主研发水平的重要标志。从 2003 年我国新药认定执行国际统一标准以来，全国只批出 25 个一类新药，其中生物制品仅 3 个，另有 5 个中药和 17 个化学药。 12 合作创新模式
5、缺乏 新药研制包括跟踪最新研究进展、新药筛选、临床试验等，是一个漫长而耗钱的过程。单靠一家企业或研发机构开发一种药物，往往风险大、时间长，因此各医药单位进行细致的社会分工，走联合协作、共同发展的道路是新药开发的一种趋势。 我国药物研发机构缺乏合作，多数属于单打独斗，重复研制现象比较严重。国内的研发机构包括三个部分：原国有科研院所，学院研究室及生产企业的研发部门。一般科研院所承担国家各种攻关项目，国家给予资金支持，但由于体制问题，成果往往得不到产业化；企业的研发部门主要为企业服务，研发内容集中在技术的改造和仿制，缺乏原创性。各医药单位缺少合作，造成有科研成果的没有实现生产，而有生产条件的科研又跟
6、不上。并且因为非合作，造成上游医药研究与下游企业、顾客的实际需求不匹配，以至我国新药研发重点与国外有一定差异。近年各国新药研究开发的重点与热点集中在抗感染药、心血管病药、抗肿瘤药和神经精神系统药，它们排列在上市新药前四位，而我国上市新药中前三位的类别依次为抗感染药、心血管药与解热镇痛药，表明我国有必要加大肿瘤药和神经精神系统药的研究开发。 目前我国中小企业以自身为研发主体并不现实，应该进行技术的引进与合作，多方寻求合作伙伴，包括国内外药物研发机构和制药企业等，共同完成生产技术的改进、药品剂型的多样化、创新药物及全球畅销药的研制。13 自主创新产业化环节薄弱 对我国自主研发的新药而言，由于缺乏资
7、金，成果转化率很低。国外化学药物研发费用通常占到销售额的 1520，而我国制药企业仅以销售额的 25用于新药研发(含仿制药)，整个医药行业的科研投入极少。而开发一个新药品种所需费用已从 20 世纪 90 年代的 3 亿美元左右，上升到 8 亿美元，超过了国内最大的医药企业一年的主营收入。自 1993 年以来，国家新药研究基金虽然加大了投资力度，但对创新药物的研究而言，仍是杯水车薪。发展资金的严重短缺已经成为许多技术开发型企业研制新药、更新设备和开拓市场的主要瓶颈。 在研发阶段，许多医药公司靠自筹投入的科研经费耗资巨大，有的甚至倾其所有，许多研究成果正处于中试的关键阶段，预备申报临床试验批文，可
8、资金却基本用光。没有拿到临床试验的许可，前景不明朗，企业也成了强弩之末，拿不出更多的资金来生产和推广产品。这时急需资金支持的企业既找不到担保人，也无资产可抵押，风险投资公司根本不愿拿钱出来，只好眼睁睁地看着研究成果窝在手中。新药自主创新技术向产业化发展的环节还比较薄弱，如果不能实现产业化，再好的医药创新成果也只是摆设。2 一种自主创新模式的建立 从长远来看，自主创新是企业技术创新的最高层次，也是企业最终追求的战略选择。然而，自主创新战略并不是任何企业一开始就能选择的，它要求企业必须具备较强的资金投入能力、风险承受能力、技术储备能力和一支从事研究开发的素质精良的科研队伍。从中国目前的国情来看，采
9、取完全原创型的生物制药研究还是相当困难。 企业创新有自主创新、模仿创新、合作创新等三种基本战略，这三种战略并不是相互独立和排斥的。自主创新的外延可以通过其他两种创新模式得到拓展。从一个较长时间段和动态的角度看，企业从不同技术创新模式切入，最终是有条件实现自主创新的。原始研发是起点，规模化生产是终点，无论从中间的哪一步介入，只要做出新东西，就是创新。从这个理论出发，加上实践证明，我们完全可以建立一种具有中国特色新药自主创新模式(见图 1)。 新药创新过程始于创新构思的产生，医药市场变化、新的医药(生物)技术进展、对某种医药需要的认知以及竞争对手的举动等都可能激发医药企业的创新构思。激发新药创新构
10、思的信息源大多数来自企业外部。因此，建立我国公共医药信息平台并与国际医药信息接轨至关重要，各医药企业可以通过该平台跟踪国内外最新的医药技术，了解竞争对手的举动及市场需求，从而激发新药创新构思。 为了减小差距，尽快跟上国外医药发展水平，应该先以模仿为主。如果能正确实施这一创新战略，可 以在医药技术水平和创新实力上迅速赶上发达国家，并很快走上自主创新的道路。对我国医药企业来说，模仿创新是向自主创新过渡的必经阶段，过早强调以自主创新为主不现实，只有在模仿创新的过程中，逐渐培育出一支善于创新的人才队伍，不断增强自己的研究开发实力，并在模仿创新中不断增加自主创新的比重，最终才能过渡到以自主创新为主的阶段
11、。通过跟踪国内外最先进医药技术，对其实行模仿改进。模仿不是完全抄袭，而是在前人的基础上弥补工艺、药效等不足，在这个过程中，必然要有完全不同以往的东西，这其实也是创新。 模仿改进后通过临床试验，新药可能会出现难以解决的技术难题，该难题可能是国内外同行也碰到而未能解决的，这时向自主创新阶段转变的机会来临。通过解决该医药技术难题，就实现了技术上的突破，甚至可能超越同行而达到全球行业内领先水平。解决技术难题有两种战略：企业凭借自己的力量攻克难关，实现该阶段完全的自主创新；也可以向外借脑，通过与国内外科研院所、企业等合作，实现合作创新战略。难题解决后的一系列衍生技术要及时申请专利，从而保证技术的持有地位
12、，通过组织投产，首先打进并占领国内市场。 要想在国际市场领先，达到并超越国外发达国家水平，还要取决于国外同行的新药研发进度及我国企业的研发实力和资金水平。国内医药企业可以通过联合、重组和购并，实现超常规的资源汇聚、资产增值和资本扩张，以期最终形成与国外大公司同台竞争的实力。新药模仿并实现超越的过程要尽可能缩短，赶在国外同行前头实现突破，可以充分利用国际化运作规则，收购全球专利的方式进入并占领国际市场。最后通过技术和市场的交互作用继续引发新一轮的医药创新。 3 实证分析以抗肿瘤新药“H1O1”为例 31 背景 抗肿瘤新药重组人 5 型腺病毒注射液，简称“H1O1”，是由上海实业集团旗下企业上海三
13、维生物技术有限公司成功研制的一种生物制品国家一类新药。H1O1 是一种经过基因工程改造的腺病毒，可以使肿瘤细胞溶解，是我国第一个拥有中国专利及国际知识产权的基因治疗药物，也是世界上首个以改造的病毒攻击肿瘤细胞而不损害健康细胞的抗癌药物。 被三维称为 H1O1 的这种病毒药物，在美国被称为 Onyx 015，从属于美国一家纳斯达克上市生物技术公司Onyx。现任上海三维生物技术有限公司总裁胡放和他的研究团队从模仿开始，对这个源于美国的病毒进行了一些基因片段的微调，并以 H1O1 的名义，申请了国内专利。凭借这个专利，胡放的团队得到了上海实业集团的 3 000 万美元风险投资，启动了 H1O1 在国
14、内的临床试验。与此同时，美国 Onyx 公司的资金链出现了问题，并且一个关键性问题一直得不到解决，其研究陷入停滞。三维在重复着美国同行道路的同时，积极寻求解决方案，通过与美国 Belle 大学医学院免疫学教授陈思懿的合作，找到了培训免疫系统的方法，并为其相关治疗方法申请了国内专利，为这项在美国濒临死亡的研究重新打开了一扇窗，同时也标志着国内的溶瘤腺病毒研究开始领先。在国内的三期临床试验完成后，又收购了 Onyx 015 的专利，最终获得了 H1O1 的全球专利。表 1 显示了 H101的研发历程。 32 新药自主创新模式在 H1O1 研发过程中的应用 从抗肿瘤新药 H1O1 研发过程中可以看到
15、，上海三维生物技术有限公司总裁胡放和他的研究团队充分利用国际化运作规则，结合中国国情，分阶段、按步骤进行创新性药物 H1O1 的开发。最初，采取模仿研发的策略，获得国内专利的市场保护；其后采取自主创新和国际合作创新相结合，寻求技术上的突破，对一系列疗法申请了国际专利；再以收购原有国际专利为依托，拥有了 H1O1 的全球知识产权，使 H1O1 成为拥有全球专利的中国新药，进一步谋求国际市场利益。从而形成一条在模仿中创新、对现有研究成果系统性整合、适应经济全球化的中国特色新药研发之路。H1O1 研发过程验证了上文建立的我国新药自主创新模式的可行性和有效性(见图 2)。 从美国人麦考米克教授在科学、
16、自然等国际顶级学术刊物发表一系列论文、宣布经过基因工程改造的腺病毒 Onyx 015 可以使肿瘤细胞溶解开始，常年在美国留学、工作的胡放就一直追踪着 Onyx 015 的进展，并意识到其巨大的商业价值。胡放和他的研究团队选择了一条最适合中国国情的新药创新道路，从模仿创新开始，对 Onyx 015 进行一些基因片段的微调，再以 H1O1 的名义，申请了国内专利。但他们并不仅限于模仿，而在此基础上通过自主创新与合作创新完成了新药研制的飞跃，超过了美国同行。经过临床试验发现，H1O1 同美国的 Onyx 015 一样，只能溶解注射部位的肿瘤，而癌症是一个全身性疾病，如果对转移肿瘤无效，那么其效果和市
17、场就非常局限。上海三维生物技术有限公司并没有像美国同行 Onyx 公司那样放弃研究，而是积极寻求解决方案，最终通过自主创新与合作创新找到了两条解决途径：给 H1O1 嫁接上一种名叫热休克蛋白的物质；让病人发热，甚至给病灶部位加热如焐个热水袋。出于对知识产权的敏感，三维为一系列疗法申请了全球专利。最终通过技术上的领先与一定的资金实力收购了 Onyx 公司 6 项与重组腺病毒有关的美国专利及其相应的国外专利，拥有了 H1O1 的全球知识产权，继承了 Onyx 公司在美国完成的一、二期临床试验的成果，预计在美国做三期试验将会很顺利，H1O1 可以很快在美国上市。三维在新药研发的 7 年里，三维生物找
18、准几个突破点，达到创新的制高点。 4 建议 新药 H1O1 的研发案例进一步验证了本文建立的中国特色新药自主创新模式的有效性和可行性。但任何自主创新模式都必须有一定的支持环境。 (1)建立公共医药信息平台，便于我国企业跟踪国内外最新的医药技术和研发动向，了解竞争对手的举动及市场需求，激发新药创新构思。 (2)鼓励风险投资，扩大新药创新资金来源。我国新建生物医药企业的资金来源除股东投入的股本金外，主要依靠政府的科研基金，融资渠道十分狭窄。政府基金对生物领域研究的支持虽然逐年有所增加，像“863”计划、火炬计划、各地政府技术创新基金等，但毕竟杯水车薪，风险投资还是第一选择。像三维公司，就是取得了上
19、海实业集团 3 000 万美元的风险投资才能够继续研究并收购了全球专利。 (3)在制度上保证短期利益与创新的长期投入之间形成良性互动关系。“上实”对三维投资与 H1O1 产权归属“上实”及未来长期销售收入分不开；而胡放和他的团队全力以赴进行研发，与“上实”为研发团队的领军人物设立期权，激励他们创新分不开。 (4)建立优惠人才政策，充分吸引医药领域人才。我国在这一领域的人才队伍已初具规模，与国外相比差距最小。我国近年来在生物技术研究领域成绩卓著，有相当一部分归国留学生在国内从事生物医药领域的创业和研究活动。通过优惠人才政策，让更多人投入到新药研发并进行成果转化。像案例中胡放和他研发团队中的许多人均是在海外留学多年，一直从事生物技术研究，信息来源广，嗅觉敏锐。
