1、江苏盛泽医院 张学会2014.9.30,专科药物交流伏立康唑,真菌感染不容忽视,WHO统计，能引起人类疾病的真菌约有270余种，尤其是深部真菌，可侵袭心、肺、血液、胃肠等人体各个器官和系统。真菌感染已成为临床感染学中不可忽略的一部分。,侵袭性曲霉病在造血干细胞移植患者中发病率达17.5%，而死亡率高达87%。念珠菌在院内血流感染的主要致病菌中排第4位，但死亡率高居第1位。,侵袭性真菌感染威胁人类健康,2001-2010年法国侵袭性真菌感染发病趋势2,1.Martin GS, et al. NEJM 2003;348:1546-54.2.Bitar, Lortholary, Strat ,et
2、al. Emerg Infect Dis 2014;20:1149-55.,1979至2001年美国医院脓毒血症流行病学1,剂型：,德阳华康药业有限公司,丽珠集团丽珠制药厂,北京博康健基因科技,成都华神,亿邦制药,晋城海斯制药,辉瑞,第二代三唑类广谱抗真菌药物。,伏立康唑（voriconazole ,VRC）,化学结构：,作用机制：,麦角固醇是真菌保持细胞膜的结构完整和发挥膜相关蛋白功能所必需的重要成分。,抗菌谱：对侵袭性曲霉属、耐氟康唑的念珠菌属、镰胞菌属、 荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和新生隐球菌等均 具有较好的抗菌活性； 对毛霉菌等接合菌无效。,儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009)
3、IDSA曲霉病治疗指南（2008）重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007) 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准(2007),伏立康唑的药动学及生物利用度,组织穿透性强,可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg.,1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880,静脉滴注和口服两种给药途径可以互换,一项由42位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对
4、照研究。,.Purkins L et al. Antimicrobi Agents Chemothe. 2002;46:2546-2553.,口服吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度；口服后绝对生物利用率达96%静注7天后贯序口服给药，平均血浆谷浓度保持稳定,静脉滴注和口服两种给药途径可以互换,开放、随机、双向、交叉临床试验,研究对象：12例健康男性受试者。,方法：口服伏立康唑200mg Q12h, 6d。服用时分别给予食物和2h内禁食，中间间隔7d脱洗期。,一、食物对伏立康唑药动学影响的研究,高脂早餐（脂肪含量约45克）、低脂早餐（脂肪含量约9克） 7:30,Plasma conce
5、ntration-versus-time profiles of voriconazole,标准午餐 。13:00,高脂晚餐（脂肪含量约50-70克）、低脂晚餐（脂肪含量约9克）18:00、19:10,开放、随机、双向、交叉临床试验,研究对象：20例健康受试者。,二、CYP2C19基因型与伏立康唑药动学,静脉与口服400mg伏立康唑,不同CYP2C19基因型人群的药动学参数,给药方法：术后第一日静脉给予伏立康唑6mg/kg,2h静脉滴注 q12h;第二日立即口服200mg bid,持续用药3个月。,采样时间：第二次静脉给药及口服最少5剂的0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h 。,研
6、究对象：13例肺移植患者。,三、肺移植患者生物利用度研究,Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole,Population pharmacokinetic analysis.,45.9%,82.9%,给药方法：移植术后立即口服或鼻饲200mg bid。,采样时间：收集口服至少5剂（5-15剂，平均7剂）给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血样 。,研究对象：15例肝移植患者。,四、肝移植患者伏立康唑药动学研究,Plasma concentration-versus-time profiles of vor
7、iconazole,15例肝移植患者的血药浓度时间曲线,肝移植患者的平均血药浓度,肝移植患者的药动学变化,总清除率、表观分布容积以及吸收滞后时间随着术后时间而下降，手术7后逐渐达稳定水平。,采样时间：静脉滴注与口服给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血样 。,研究对象：免疫力低下的儿童。中性粒细胞减少症或白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、骨髓及造血干细胞移植者,免疫低下儿童的生物利用度,免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数,免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数,血液恶性肿瘤,中性粒细胞减少MIC、AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗
8、效评估指标。,一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究,伏立康唑PK/PD参数与治疗目标,PK/PD参数AUIC 值25：治疗有效率较低。25 ：有较好的疗效。32：疗效较佳。,伏立康唑的预期PK/PD参数AUIC值应在25以上。,治疗有效率(%),Carolina Serena,Felix Gilgado, Marcet al. AAC. 2006; 50(6): 2240-43.,伏立康唑对曲霉菌体外PK/PD新模型,Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al.ACC.2012;10:5321-7.,不同剂量伏立康唑PK/PD参数PTA进行模拟,Al-Sa
9、igh,Elefanti,Velegraki,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 ;56(10):5321-7.,达标概率（PTA）表示不同给药方案达到PK/PD参数目标值的概率。,伏立康唑治疗曲霉菌PK/PD目标值,Siopi, Mavridou, Mouton,et al. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1611-19.,采取三种不同的标准方法对伏立康唑治疗曲霉菌药敏折点进行测试，并用蒙特卡洛模拟人类PK/PD目标值及与毒性反应之间的关系。,CLSI:美国临床实验室标准化协会EUCAST:欧洲药敏试验委员会M
10、TS：MIC测试条法,不同MIC的PK/PD目标值与毒性反应关系,该体外模型 f AUC12/MIC=24.7以往体内模型 f AUC24/MIC=25,相差约2倍，但无统计学差异。,Identification of factors influencing the pharmacokinetics of voriconazole and the optimization of dosage regimens based on Monte Carlo simulation in patients with invasive fungal infections,侵袭性真菌感染患者伏立康给药方案优
11、化,研究目的：评价伏立康唑在侵袭性真菌感染患者中群体药动学特征， 寻找影响伏立康唑PK/PD参数变化的因素，并对给药方案进行优化 。研究方法：采用蒙特卡洛模拟法（Monte Cadosimulation, MCS）。 在患者人群中对6种给药方案进行了10000次模拟 。,MCS对给药方案的优化,PTA （Probability of target attainment）表示给药方案对特定MIC达到 AUIC25的概率，大于90%的给药方案是治疗的合理选择。,MCS对给药方案的优化,Table 4. CFR values for specific dosage regimens for trea
12、ting specific microorganisms with a target f AUC24/MIC 25.,CFR (cumulativefractionofresponse) 表示MIC群体达到某一 目标的累积反应分数。 大于90%的给药方案是治疗的合理选择。,总结与展望,伏立康唑呈时间依赖性，其PK/PD参数为AUIC，预期目标值25（CLSI）。治疗曲霉菌感染200mg/q12h，iv或po的给药方案是有效。念珠菌感染则应选择 200mg/q12h，iv或 300mg/q12h，po的给药方案。近几年有关伏立康唑PK/PD的研究较少，而新模型的开发将促进其研究的发展。当前的PK
13、/PD研究均以敏感菌为目标，侧重于疗效。而开展以突变菌为目标的MPC PK/PD研究将对于防止耐药具有重要意义。,参考文献,1. H. J. Johnson,K. Han,B. Capitano, et al. Voriconazole Pharmacokinetics in Liver Transplant Recipients. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 852-9.2. K. Han, Capitano, R. Bies , et al. Bioavailability and Population Pharmacokine
14、tics of Voriconazole in Lung Transplant Recipients. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 4424-313. Thomas J. Walsh, Timothy Driscoll,Peter A. Milligan, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Voriconazole in Immunocompromised Children. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010
15、, 4116-23.4. Lynn Purkins, Nolan Wood, Diane Kleinermans, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of multiple-dose oral voriconazole. Blackwell Publishing Ltd Br J Clin Pharmacol, 2003, 17-23.5. Ina Scholz,Heike Oberwittler,Klaus-Dieter Riedel, et al. Pharmacokinetics,metabolism and bioavailab
16、ility of the triazole antifungal agent voriconazole in relation to CYP2C19 genotype.BJCP, 2009,906-15.6. Andres Pascual,Chantal Csajka,Thierry Buclin, et al. Challenging Recommended Oral and Intravenous Voriconazole Doses for Improved Efcacy and Safety: Population PharmacokineticsBased Analysis of A
17、dult Patients With Invasive Fungal Infections. M AJORARTICLE. 2012;55(3):381-90.,参考文献,1. Siopi, Mavridou, Mouton, et al. JAC.2014; 69: 1611-19.2. Taotao Wang, Siying Chen, Jinyue Sun,et al. JAC.2014; 69: 463-70.3. Ping Liu,Mould. ACC.2014;58:4727-36.4.王陶陶,孙金钥,陈思颖等.中国药学杂志.2014;49(3):227-31.5. Hamada,
18、 Tokimatsu, Mikamo,et al. J Infect Chemother.2013;19:381-92.6.Bitar, Lortholary, Strat ,et al. Emerg Infect Dis 2014;20:1149-55.7. Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al.ACC.2012;10:5321-7.8. William W. ACC.2012; 56:526-31.9. Serena, Gilgado, Marcet al. Antimicrob Agents Chemother. Jun 2006; 50: 2240-3.,Thank You !,
