1、药物性肝损伤的诊断和防治研究进展王明媚 ，周亮，张鑫，卫晋菲，王心慧，刘皈阳中国人民解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京，100048【摘 要】药物性肝损伤（DILI）是指由药物及其代谢产物的毒性反应导致的肝脏损伤。随着用药种类和不合理用药的日益增多，DILI 发病率、病死率不断增高，因此，加强对 DILI 的研究及预防监测非常重要，该文就 DILI 的诊断、预防和治疗方面的进展进行了综述。【关键词】药物性肝损伤；机制；诊断；预防；治疗肝脏是药物在体内代谢的主要场所，很多药物在肝内生物转化过程中会引起毒性反应，甚至有可能造成致命的暴发性肝功能衰竭，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组将由药
2、物肝毒性导致的肝脏损伤定义为药物性肝损伤（DILI）1 。以往临床经验认为，DILI 发病率并不高，在各类患者中的发病率为 110-5110 -4，但实际上由于 DILI 诊断困难、临床表现复杂，且部分医师认识不足，导致不少患者被漏诊、误诊，其真实发病率常被低估2。近年来，随着用药种类和不合理用药日益增多， DILI 发病率不断增高，且现有的 DILI 临床监测体系中存在很多不足，致其住院患者数和死亡数有逐年增加趋势。据世界卫生组织（WHO）统计， DILI 已上升至全球死亡原因的第 5 位 3，因此，如何早发现、早诊断 DILI，加强对DILI 的分析、监测和上报，做好预防工作是亟待解决的问
3、题。1 诊断DILI 的诊断很大程度上依靠医师的主观经验，因此确诊非常困难，主要难点是分析药物使用与肝功能异常、肝损伤间的因果关系。有观点提出，可再次给药以提高诊断灵敏度和特异度，但从伦理和患者的安全角度上难以接受2。现在较合理的做法是以目前取得国际共识的标准为依据，结合 DILI 的易感因素和发病机制做出判断，分析患者的临床表现，综合评估。1）发病机制和易感因素深入分析 DILI 的发病机制对其诊断及治疗有指导意义，目前药物导致的肝损伤机制尚未完全阐明，已经发现的机制有以下几点。非免疫性的中毒性损伤机制：即由药物或其代谢产物引起的直接对肝细胞的损伤4。药物在肝内代谢呈三相反应，第一相为混合功
4、能细胞色素氧化酶 P450（CYPs）催化药物的氧化、还原和水解反应，增加其水溶性；第二相为药物与葡萄糖醛酸、硫酸、甲基等的结合反应，进一步增加其水溶性；第三相反应即通过耗能的主动排泄将药物的代谢产物排入胆道2。任一环节的影响因素改变，都可能引起药物对肝脏的实质性损伤。第一相反应中，药物致 CYPs 活性改变，产生过多的亲电子基、自由基、氧基等有毒代谢物，王明媚(1982-), 女,主管药师,研究方向为临床药学,( 电话)010-66848409(电子信箱)304cp 造成蛋白质结构的破坏和 DNA 的损伤，大量氧自由基还会破坏钙平衡，损伤肝细胞膜和线粒体的结构，导致细胞凋亡4-5；第三相反应
5、中，药物通过干扰胆汁酸的摄取和肝内转运、干扰毛细胆管的胆汁分泌或破坏其骨架结构导致胆汁淤积，甚至引起胆管消失综合征2。免疫性损伤机制：肝脏有两层免疫系统，非特异性免疫系统是肝脏防御病原体侵入的第一道屏障，特异性免疫系统则能提供更有效的抵御手段。药物引起的应激及肝细胞损伤会激活肝脏非特异性免疫系统，被激活的非特异性细胞产生一系列炎症介质，包括细胞因子、化学因子、活性氧和含氮化合物等，进一步加剧肝损伤的进程。此外，药物诱导的特异性免疫反应主要是药物的活性代谢物模拟抗原的作用，与内源性蛋白共价结合产生具有免疫原性的药物蛋白复合物，这些复合物能诱导抗体的产生或细胞毒性 T 细胞反应，介导肝细胞的凋亡4
6、， 6。三步损伤机制：第一，初始损伤包括直接细胞应激、直接抑制线粒体和（或）特定的免疫反应；第二，初始损伤可导致线粒体通透性转换的发生；第三，线粒体通透性转换依赖于 ATP 的获得性导致肝细胞坏死或凋亡。三步损伤模型的优点在于研究 DILI 分类时，不仅可以从药物角度出发，还能综合考虑调节系统和风险因素复杂的相互作用7。注重 DILI 的易感因素可对其诊断及治疗提供帮助。易感因素分为 2 个方面：第一，人自身的因素，包括年龄、性别、基础疾病等。老年人和女性对 DILI 易感，此外如免疫缺陷综合征（HIV ） 、酒精中毒、糖尿病、基础性肝病及肥胖等伴随情况也增加了对 DILI 的易感性8。其中遗
7、传最重要，非免疫性 DILI，与 CYPs、谷胱甘肽 S-转移酶（ GST） 、N-乙酰基转移酶（NAT） 、超氧化物歧化酶（SOD ）及白细胞介素（IL）-4 ，IL-6，IL-10 等细胞因子的遗传变异有关，而免疫性 DILI 则可能与人白细胞抗原的遗传多态性相关4， 8。第二，环境因素。多是和人自身的因素相互作用，进而激活 DILI。2）诊断标准DILI 的诊断目前还没有金标准。1978 年日本首先提出了药物性肝病诊断标准雏形。随着医学的发展，1989 年至 1990 年国际医学科学组织委员会（CIOMS）组织专家制订了 DILI 的标准定义及因果关系评估标准，但最初方案比较烦琐，实际操
8、作存在困难。1993 年，国际共识会议通过改良 Danan 方案。1997 年，Maria 提出改良方案，以期进一步提高诊断的准确性和可操作性 9。2001 年，Lucena 等评价了 Danan 和Maria 各自诊断标准的优缺点，结果表明 Danan 的标准有较强辨别能力，评价结果更接近一般临床判断和专家意见。Maria 标准虽简单易行，但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚有不足。之后又有 DDW J 和 Naranjo 评分系统，但评价结果与 Danan 标准相比缺乏有效性和可重复性9-11。因此目前公认的仍为 Danan 方案，它是将国际共识意见的
9、诊断标准进行量化评分，称为UCAM 量化评分系统。在这个评分系统中，从服药至发病时间、病程、易感因素、伴随用药、排除其他病因、药物肝毒性的已知情况和再用药反应 7 个方面进行量化评分，按照累计分数大小，将 DILI的关联性评价分为极有可能（8 分） 、很可能（68 分） 、可能（35 分） 、可能无关（12 分）和无关（0 分）5 个等级，以便更准确地评估用药与肝损伤之间的关联性程度12。2007 年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在总结国内 DILI 资料的基础上，参考国际标准制订了急性药物性肝损伤诊治建议（草案） ，分为诊断标准、排除标准和疑似病例 3 部分。诊断标准：有与 DILI
10、 发病规律相一致的潜伏期；有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；排除其他病因或疾病所致肝损伤；再次用药反应阳性。符合前 3 项，或前 3 项中有 2 项符合，加上第 4 项，均可确诊为 DILI。排除标准：不符合 DILI 的常见潜伏期；停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复；有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如具备第 3 项，且具备前 2 项中的任何 1 项，则认为药物与肝损伤无相关性。疑似病例：用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
11、对于疑似病例建议采用UCAM 评分系统进行量化评估1 。国内的这个草案提高了可操作性，能针对临床上复杂的病情较迅速地作出诊断，但由于 DILI 发病机制复杂多样，因此利用UCAM 系统进行用药与肝损伤间的因果关系评估尤为重要。3）临床表现及分型研究 DILI 的临床表现、确定分型有助于分析肝损伤与药物、患者之间的联系，为预防和治疗提供依据。一般 DILI 患者的临床表现为发热、皮疹、乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐、肝区不适、黄疸、皮肤瘙痒、白陶土样大便等，B 超可见脾大13。文献报道，最常见的表现为乏力、纳差和黄疸14-16。CIOMS 的标准将 DILI 分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。
12、美国食品药物监督管理局（ FDA）药物肝毒性指导委员会进行了修订，定义肝细胞损伤型：丙氨酸氨基转移酶（ALT）3正常值上限（ULN） ，且 ALT/ULN： ALP/ULN5；胆汁淤积型：碱性磷酸酶（ ALP）2 ULN，且 ALT/ULN：ALP/ULN2；混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN 且 2ALT/ULN ALP/ULN58。临床上发生率最高的是肝细胞损伤型 DILI，其次为胆汁淤积型，混合型最少15-16 。2 防治2.1 重视易致 DILI 药物的合理使用在已上市的药物中，有 1 100 种以上具有潜在的肝毒性1。报道显示，最常见的有抗生素、抗结核药、解热镇痛消炎药、抗肿
13、瘤药、免疫抑制药和激素类药物等，而在我国，中草药也是导致 DILI 的常见药物17-19。新药上市前由于其临床试验受试者受局限，老人、儿童、孕妇通常排除在外，亦不能无限期地延长临床试验的研究时间，故药物肝毒性只有在上市后广泛应用过程中才能显现出来，因此临床合理用药显得尤为重要20 。医师要对 DILI 有足够的认识，用药前应详细询问患者疾病史、用药史及药物过敏史，避免大剂量、长疗程使用有肝毒性药物，更不要轻易联合用药。有 DILI 病史者避免再度给予相同或同类药物，对于已明确可能造成肝损伤的药物非用不可时，宜从小剂量开始，短期交替使用，定期检查肝功能21。2.2 注意 DILI 患者的生物标志
14、物肝脏损伤时的肝损伤相关酶可通过被破坏的肝细胞膜渗漏进入外周血，通过测量外周血中这些生物标志物的含量变化可判断肝脏疾病或检测由肝细胞膜通透性改变而引起的肝脏损伤程度。密切关注患者生物标志物的变化情况，是诊断和防治 DILI 的前提，目前传统的生物标志物主要有天冬氨酸氨基转氨酶（AST） 、ALT 、ALP 和总胆红素（TBIL） 。ALT 是目前应用范围最广的肝损伤黄金指标，FDA 将 ALT 确认为药物评价研究的主要生物标志物，用药期间加强 ALT 周期监测有利于及时调整用药和减少 DILI 的发生；AST 敏感性和特异性较 ALT 低，但可作为 ALT 的良好补充；ALP 对胆汁淤积型和重
15、症 DILI 具有较好的特异性指示作用；TBIL 也是一个联合指标，但应用前需排除他能引起 TBIL 升高的情况22 。传统生物标志物用于预测 DILI 时存在一定缺陷，主要是特异性不高，不能完全预测药物诱发 DILI 的可能性，不能明确地将诱发肝功能衰竭的药物和诱发肝功能损伤的药物区分出来等。研究人员正在积极探索一些新型的生物标志物，取得较好效果的有乳酸脱氢酶（LDH） 、谷氨酸脱氢酶（GDH） 、苹果酸脱氢酶（MDH） 、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）和对氧磷酶1（PON-1 ） ，其他潜在的生物学标志物还有活性氧、血清总胆酸、炎症生物标志物等22-23。2.3 有效开展药品不良反应的临床监测
16、工作在药物上市后的临床监测中，进一步强化和完善药品不良反应报告制度，对 DILI 进行前瞻性药物流行病学研究，调查有关 DILI 的真实发生率及其危险性，对于有效防治 DILI 极其重要。目前，我国对于如DILI 此类不良反应的临床监测和上报，多采用医师或临床药师自发呈报的方式，具有系统性不强、偏向于主观性及漏报等局限性，而且回顾性分析对于 DILI 的预防意义不大24。随着人工智能的发展，已经可以实现利用信息化技术自动监测预警患者的药品不良反应，其优点在于较自发呈报可获得更准确的不良反应发生率，节省了大规模监测的人力和时间及实现不良反应的实时监控和处置等。由此可见，开发计算机自动预警 DIL
17、I 技术，不仅可以弥补自发呈报漏报率高、时效性差的不足，还能在一定程度上预防 DILI 的发生，促进合理用药，减少药源性疾病25-26。2.4 对症治疗 DILIDILI 要根据诊断的情况进行对症治疗。肝功能检查结果及对 DILI 的分型判断是治疗的主要依据，如果结合肝组织病理检查则对确定临床治疗策略更具指导意义，但病理检查有局限性，如有创性、标本取样及判读等误差，临床应用中受到一定限制，近年来运用 Fibroscan 进行病理检查、对肝纤维化程度进行判断具有无创、快速、准确的特点27。DILI 的治疗一般有以下 6 个步骤：1）停用相关或可疑药物。2）促进体内药物清除。3）给予患者营养支持治
18、疗，密切关注肝功能，注意休息。4）药物治疗，西药主要有抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂等。中医认为 DILI 具有虚实夹杂的病机特点，使用中药辨证施治，保肝降酶、增强肝脏解毒功能、降低血浆内毒素水平，具有良好的疗效28。5）中、重度肝损伤的患者应尽早进行人工肝支持治疗。6）重症 DILI 导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑作肝移植29-30。3 小结DILI 防治的关键在于预防。合理用药，尽量避免使用或大剂量使用易致 DILI 的药物，随时关注患者的肝功能指标的变化，及早进行监测预警，都是预防 DILI 的方法。有效的预防才能给予
19、患者更好的治疗，降低死亡率。大多数患者在早期停药后肝功能可以恢复正常，在临床监测中做到早发现、早预防、早治疗仍是 DILI最重要的处理对策。临床药师应积极发挥应有作用，与医师通力协作，积极开展药品不良反应监测工作，并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息，提高诊断水平，采取有效的干预措施，避免 DILI 的发生。参考文献1中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案)J. 中华消化杂志, 2007, 27(11): 765-767.2黄翀 , 张欣欣.药物性肝损伤的发病机制及分型诊断J.诊断学理论与实践,2008,7(2): 224-227.3梁雁 , 刘晓, 张海燕
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