1、1,治疗中枢神经系统退行性疾病药,2,中枢神经系统退行性疾病,帕金森病（ Parkinsons disease, PD ）阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）亨廷顿病（Huntington disease,HD）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS，渐冻人症 ）等。,3,抗帕金森病药Antiparkinsonism Drugs,5,帕金森病 (Parkinsons disease, PD)， 又称震颤麻痹， 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。 多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。19
2、60年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,一、帕金森病概述,6,在锥体系之外，另有连系大脑皮质与脑、脊神经运动核的躯体运动传导途径，统称为锥体外系。它包括大脑皮质、丘脑的一些核团、纹状体、红核、黑质、底丘脑核、网状结构、小脑和前庭神经核等 。 主要包括皮质一纹状体系和皮质一脑桥一小脑系两个系统。,锥体外系,7,1、锥体外系的主要功能：调节肌紧张、协调肌的活动、维持和调整体态姿势、进行习惯性和节律性动作等。2、锥体外系的活动是在锥体系（管理骨骼肌随意运动的神经系统）。的主导下进行的，而锥体外系的活动又给锥体系的活动以最适宜的条件。两者在完成复
3、杂运动的功能上，是不可分割的统一体。只有在锥体外系对骨骼肌保持稳定，并给以适宜的肌张力和协调的情况下，锥体系才能执行随意的精细活动（如手的运动）。3、大脑皮质对于躯体运动的管理是通过锥体系和锥体外系两条路径实现的，两者在功能上相互协调、相互依赖，从而共同完成人体各项复杂的随意运动。,8,帕金森病四大典型症状：,静止性震颤肌肉僵直运动迟缓共济失调（由于平衡功能失调导致步态不稳和跌倒）严重患者伴有记忆力障碍和痴呆。,9,10,流行病学,多始发于5862岁，30岁以前极罕见，70-79岁为高发期，白人患病率明显高于黑人，黄种人介于两者之间，男性稍多于女性。,11,发病机理,目前认为：病变在黑质纹状体
4、的DA神经元变性正常情况下，锥体外系生理功能的维持，存在两种调节方式,12,发病机制,黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱,而胆碱能神经功能相对占优势,导致帕金森病人的肌张力增高等。,治疗策略,增强多巴胺能神经的功能降低胆碱能神经的功能,13,引起DA神经元褪变的病因学说,敏感体质学说(Individual susceptibility)环境毒物学说(如MPTP1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶神经毒性作用)感染学说(如感染von Economo脑炎) 氧化应激（Oxidative stress）自由基学说遗传学说兴奋性神经递质毒性学说等,14,帕金森病的治疗途径,拟多巴胺药：L-D
5、OBA中枢抗胆碱药： 苯海索 ， Benzhexol纠正多巴胺能神经的变性抗自由基或清除自由基（司来吉兰，Selegilline）应用兴奋性氨基酸受体抑制剂（NMDA-R拮抗剂：美金刚）清除环境毒物等（环保）基因治疗神经干细胞诱导再生。,15,二、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药,16,左旋多巴（Levodopa, L-dopa),又称L-多巴，左旋酪氨酸 L-dopa （DA不易通过血脑屏障）（代谢途径）,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,DA,17,体内过程,口服后，通过芳香族氨基酸的主动转运系统从小肠迅速吸收，Tamx约0.5-2h；t1/21-3h。胃排空的延缓、胃液酸度高、高蛋白饮食均可降低
6、L-多巴的生物利用度。,18,体内过程,特点：首次通过肝脏大部分被脱羧变成多巴胺，也有相当一部分在肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺，在外周引起不良反应。约1%进入中枢神经脱羧为多巴胺发挥治疗作用。代谢物均由肾迅速排泄。,19,左旋多巴的药理作用及应用,抗帕金森病作用至少对75%的PD患者有较好疗效起病初期疗效更显著，但仅缓解症状，不能阻止病情发展对抗精神病药引起的锥体外系症状无效,20,左旋多巴的药理作用及应用,作用特点: 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对静止性震颤疗效差奏效慢，16个月获得最大疗效作用持久，且随用药时间延长而递增,21,左旋多巴
7、的药理作用及应用,治疗肝昏迷伪递质学说：蛋白质苯乙胺和酪胺 被氧化解毒。肝功能降低时： 苯乙胺 苯乙醇胺 酪胺， 羟苯乙醇胺，取代正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经传递功能。 用左旋多巴后可在脑内转变为去甲肾上腺素，使正常神经活动得以恢复，患者由昏迷转为苏醒，但不改善肝功能。,肝内,神经细胞内经羟化酶,22,左旋多巴的不良反应,不良反应较多。其外周和中枢的不良反应都是由于在体内生成的DA所引起的。胃肠道反应：多潘立酮（吗丁林）治疗有效心血管反应：早期：轻度体位性低血压（30%） ，继续用药可减轻，原因未明。运动障碍：为长期用药所引起的不自主的异常运动，表现：面部肌群不协调的运动、肢体或躯体的不自主
8、运动。表明l-dopa已达耐受量，减少剂量可明显减轻。,23,左旋多巴的不良反应,4. 精神障碍：可引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦、情感性抑郁等，以至需要减量或完全停药。三环类抗抑郁药有效。5. 其它：耐受性、剂末现象(每次服药后的作用持续时间逐渐缩短)、开关现象(on-off phenomena)（病人突然多动不安，而后又出现肌强直性运动障碍）等。,24,（二）左旋多巴的增效药,卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazide) 卡比多巴，又称-甲基多巴肼，是较强的L多巴脱羧酶抑制剂。特点：不能透过血脑屏障，抑制外周脱羧，提高脑内的DA浓度。,25,卡比多巴,两药合用的
9、优点： 1) 使左旋多巴的最适剂量减少75%； 2) 减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用； 3) 在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有效剂量。临床上将卡比多巴与左旋多巴以1:4或1:10的剂量作为治疗帕金森病的辅助用药。单独应用无效。,26,苄丝肼,苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋多巴以1:4或1:10的剂量作为治疗帕金森病的辅助用药。,27,司来吉兰(selegiline),选择性单胺氧化酶B抑制剂（脑内）降低脑内DA的代谢减少自由基的生成COMT抑制药（外周）,28,（三）多巴胺受体激动药,溴隐亭D2受体强激动药单独用于轻症患者；对改善运动不能和肌肉强直效果好，对肌肉震颤效果差。普
10、拉克索：选择性D2受体激动药。吡贝地尔：改善病理认知。,29,金刚烷胺（Amantadine) 1. 作用强度弱于左旋多巴。与左旋 多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。2 . 机理： 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA 抑制DA的再摄取 直接激动D受体,（四）促多巴胺释放药,30,3. 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。4. 抗病毒作用 抗甲型流感病毒-M2受体阻断,31,三、中枢抗胆碱药,32,曾经是临床上最有效的抗帕金森病药，但自从使用l-dopa以来，抗胆碱药已退居次要，其疗效不如l-dopa及金刚烷胺。阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中Ach的作用。,33,应用范围及特点1. 轻症患者；2. 不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者；3. 与l-dopa合用，可使50%的患者症状得到改善; 4. 对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。 因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强，副作用较多。多用中枢性抗胆碱药：苯海索。,34,苯海索(Trihexyphenidyl),又称安坦(artane)。特点：中枢抗胆碱作用强，外周抗胆碱作用仅为阿托品的1/101/20。缓解震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓效果较差。,35,作用机制是阻断中枢的胆碱受体。不良反应类似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿滁留等)，但对心脏的影响较弱，故较安全。窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。,
