1、1,背景,出生缺陷已成为一个全球性的重要人口健康问题。2006年1月世界卫生组织（WHO） 报告指出每33名婴儿中就有1名先天性异常，每年导致320 万名儿童罹患与出生缺陷有关 的残疾1。2012年我国卫生部发布的中国出生缺陷防治报告显示，我国出生缺陷发生率 约为 5.6%左右，由于人口基数大，每年新增出生缺陷约90万例2。随着二胎政策的全面放开，年度新生儿数量以及高龄产妇将有所增加，出生缺陷问题应给予重点关注35。 我国政府于2009-2011年在全国农村地区实施增补叶酸预防神经管缺陷项目，有2356万名农村育龄妇女免费服用了叶酸，使神经管缺陷发生率明显下降。2011年全国神经管缺陷发生率为
2、 4.5/万，较2000年下降了62.3%，其中农村下降幅度达到72.7%2。随着诊断技术不断提高，先天性心脏病等除神经管畸形外的出生缺陷的发现率上升，其中围产期监测的先天性心脏病发生由 2000 年的 11.40/万上升到 2011年的40.95/万 2。我国的出生缺陷 防治工作仍面临严峻挑战。,2,2016年由中国医师协会主办在全国14个一、二线城市的7283名备孕女性中开展的 一项调研显示，备孕女性对出生缺陷及其影响因素的总体知晓率虽然较高，但多数女性接受相关知识缺乏主动性，其获取出生缺陷预防知识的渠道更偏向于新兴媒体或亲朋好友处，不够系统和全面，在其他数据统计中发现在经济欠发达的城其知
3、识的科学性也有待商榷市或农村，女性对预防出生缺陷相关知识的知晓率更低69。 为帮助医务人员更好地向备孕及孕期女性普及出生缺陷预防相关知识，开展出生缺陷预 防措施，由中国医师协会牵头，在广泛征求国内专家意见和建议的基础上，参考国际指南，结合国内外大量临床数据及中国国情，最终达成预防多种出生缺陷专家共识(后称“本 共识”)。 本共识编写小组制订了文献检索策略，系统检索了近30年多种干预措施与出生缺陷发生率相关的国内外文献，并参照国际和国内的相关指南以及国内的实际情况，加拿大预防性 医疗保健工作组分类标准对证据水平和推荐意见进行评级和推荐10。,背景,3,一、预防出生缺陷，一级预防是根本,世界卫生组
4、织(WHO) 针对出生缺陷提出“三级预防”的干预措施，其中以一级预防为最积极有效、经济安全的方式，也是降低出生缺陷发生的关键环节11。2010 年第六十三届世界卫生大会上，WHO 针对孕产妇及儿童卫生服务提出了预防和 治疗出生缺陷的干预措施12。,4,一、预防出生缺陷，一级预防是根本,表 1. WHO 预防或治疗出生缺陷的干预策略 12,5,出生缺陷的影响因素复杂,目前临床认为主要包括遗传因素、环境因素(包括物理、化学、母体营养、疾病、生活习惯等)，及其综合作用1319。根据以上因素的可控程度，可分为难控/不可控性因素和可控性因素20。难控性因素：包括遗传因素、物理因素（如：噪声、X 射线、超
5、声波、微波、太阳 黑子、无线电波、电视、雷达探测、手机、电脑等电磁幅射）、整体次生环境的污染（城市 建筑、工业污染等）、微生物感染（如胚胎细胞对风疹病毒呈选择性易感）等客观外在因素。 基因突变属于不可控性因素。由于此类因素难以改变及避免，其针对性的一级预防困难较大，目前主要通过孕期筛查和产前诊断尽量早发现胎儿缺陷，以便尽早干预2122。可控性因素：包括孕期营养状况、慢性疾病、致畸药物、生活习惯、职业等。 此类因素是进行一级预防开展针对性干预的重点，其中，孕期营养状况的可干预性最强，国内外政府和临床均积极探索，制定了适合本国的营养干预措施。加强营养干预，预防多种出生缺陷 大量临床研究证实2336
6、，孕期缺乏营养素与胎儿出生缺陷密切相关，如叶酸的缺乏可以导致多系统的畸形，如神经管缺陷、先心、唇腭裂等。 虽然多元营养对于胎儿出生缺陷影响深远，但我国孕前期及孕期女性营养摄入情况不容乐观3742。中国营养学会妇幼营养第七次全国学术会议上公布的2009年我国八省(市)孕妇营养与健康状况结果显示，城市和农村孕妇存在蛋白质、维生素 A、钙、铁等摄入量未达到推荐摄入量的问题（蛋白质摄入量仅为推荐量的 76.3%-92.7%，维生素 A 为 64.3%，钙为 38.8%，铁为 72.1%-87.1%）37,43。随着我国妇幼保健工作的发展和营养知识的宣传教育，女性怀孕期间叶酸补充率显著升高，从 2002
7、 年的 20.544增加到 2009 年的 49.937， (P001)，但铁以及维生素的补充比例均不足 20%，微量营养素不足和缺乏依然比较严重 37。中国居民营养与慢性病状况报告（2015）38 也显示，我国居民维生素 A、D、钙、铁 等多元营养素摄入量仍然不足，仍有17.2%的孕妇患有贫血。因此，积极开展切实有效的 营养干预措施至关重要。,二、预防出生缺陷相关干预措施的探索,6,2.1 营养强化食品2016年中国营养学会制定了备孕妇女膳食指南45，推荐多吃含铁丰富的食物，选用碘盐，至少孕前3个月开始补充叶酸等，提倡饮食与营养补充剂双管齐下，以改善备孕妇女营养状况。自1997年起，美国和加
8、拿大等国家陆续实行面粉中强化叶酸政策46,47。2005年有研究者分析了美国国家出生缺陷，预防网公布的数据并与强化前相比，发现强化后 NTDs 的患病率显著下降：其中脊柱裂下降了30-36，无脑畸形下降了16-1748。我国应用营养强化食品面临诸多困难，如：南北方饮食差异大，我国市场上的强化面粉产品尚未形成规模，所占比重不高49,而强化大米更处于起步阶段50。与此同时保证育龄女性摄入足量营养的同时如何保护其他人群不超过安全剂量也是个问题 49,50。2.2 含叶酸的营养补充剂自2009年开展的全国性叶酸增补项目使我国神经管缺陷发生率大幅度下降 2，为进一 步改善我国育龄女性多种微量元素缺乏状况
9、，结合我国、美国、加拿大、欧盟等地孕期和出生缺陷相关指南10,25,45,5160，本共识提出了关于备孕及孕期女性补充叶酸或含叶酸多元营养素预防多种出生缺陷的具体推荐和建议。2.2.1 预防神经管缺陷（Neural Tube Defects，NTD） 女性在备孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素能够有效预防NTD6185。6项meta分析 61,72,74,75,81,82 显示，围孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素可显著降低NTD风险（OR 0.310.67）。1991年MRC Vitamin Study Research Group62 开展的一项 RCT 研究显示，孕前开始补充叶酸可有效预防
10、NTD，叶酸组 NTD 风险降低 72%。这一结果在后续开展的诸多 RCT 和病例对照研究中得到了进一步验证 63-71,73,76-80,83-85。,二、预防出生缺陷相关干预措施的探索,图 1. NTD 风险等级判断标准及推荐建议,7,本共识建议：育龄女性在备孕（孕前3个月）及孕早期摄入富含叶酸的饮食的同时应补充含叶酸的多元营养素，使孕妇红细胞叶酸水平达到足够预防胎儿神经管缺陷的水平（ 906 nmol/L），同时预防叶酸相关出生缺陷。(I-A)叶酸与VB12具有协同作用，推荐每日补充叶酸的同时补充 2.9g 的VB1243。 (II-2A)。医务工作者应向进行医疗随访或体检访视的育龄女性
11、普及含叶酸多元营养素的益处，无论其是否在计划怀孕。(III-A）；根据育龄女性 NTD 风险高低给予不同的含叶酸多元营养素补充方案 54：,*男性伴侣的相关个人史和家族史也需要纳入考虑 54*出处来源于卫生部关于印发增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案的通知注：I-A，根据加拿大证据水平和推荐等级划分，即存在优良的证据支持该推荐，基于至少一项设计良好的随机对照试验。II-2A，即存在优良的证据支持该推荐，基于设计良好的队列或病例对照研究（前瞻性或回顾性），以多中心或多研究组进行的研究优先。III-A，来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的意见关于证据水平和推荐等级具体内容可详见加拿大2015
12、指南 54,二、预防出生缺陷相关干预措施的探索,2.2.2 其他出生缺陷关于其他出生缺陷，临床研究较广泛的是叶酸或含叶酸的多元营养素降低先心病和唇腭裂发生风险的作用。与 NTD 相比，有研究报道孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素对先心病有预防作用， 但结论尚不统一61,75,7980,81,86-91Goh 等61开展的一项meta分析结果显示，孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素可显著降低先心病的发生风险（OR 值分别为0.78和0.61）。近期的6项RCT病例对照研究79,86-91 结果同样支持这一结果（OR 0.270.82）。但 De-Regil LM 等75开展的一项 Cochrane
13、系统综述结果显示，孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素对先天性心脏病的发生风险均无显著影响。 临床研究中对孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素对唇腭裂的预防作用同样存在争议61,75,85,88,92-103 3项meta分析 61,96,97 结果显示，孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素可显著降低唇腭裂尤其是唇裂发生风险（OR 0.420.88 ）。多 项RCT和病例对照研究 85,92-95,99,101 的结果也支持这一结论。但 De-Regil LM 等 75 的系统综述及 4 项病例，对照研究 88,98,100,103 显示补充叶酸或含叶酸的多元营养素对唇腭裂并无显著预防作用。Rozenda
14、al等102的一项病例对照研究显示，补充叶酸或含叶酸的多元营养素可增加唇腭裂风险。 目前临床关于唐氏综合征、多/并指(趾)、肢体短缩等其他出生缺陷的研究相对较少，证据不充分，且结论存在争议61,64,75,79,88,104，需要临床医生更多关注，并积极开展高质量的研究。 本共识建议： 对于各种风险人群，补充叶酸或含叶酸的多元营养素均可有效预防 NTD，但对于先心病、唇腭裂等其他多种出生缺陷的预防尚无定论，仍需进一步研究。,8,二、预防出生缺陷相关干预措施的探索,9,三、预防多种出生缺陷未来工作方向建议,出生缺陷发生机制和影响因素复杂，当前还有很多问题亟待研究。本共识建议：加强公众教育：201
15、6 年中国医师协会主办的调研显示，我国育龄女性对营养干预能够预防多种出生缺陷的知晓率相对较低，可通过网络等新兴媒介加强出生缺陷相关知识的普及工作，并通过多渠道加强孕前咨询工作，为育龄女性提供科学的孕前/孕期营养健康指导。医务的人力建设：加强医务人员出生缺陷相关知识的培训，尤其是基层社区负责孕前咨询工作的医务人员，传递更科学和准确的防治知识。规范临床技术：制定包含同型半胱氨酸、叶酸、VB12 规范的实验室检测标准，并推广至全国。加强科学研究：含叶酸的多元营养素对预防先心病、唇腭裂等多种出生缺陷的发 生可能有一定作用，其作用机制及临床有效性仍需高质量的研究来探索和证实。,预防多种出生缺陷专家委员会
16、名单（按笔画顺序排列）：北京协和医院妇产科（郎景和）； 北京协和医院妇产科（郁琦）；首都医科大学附属北京妇产医院产科（范玲）；中国福利会国际和平妇幼保健院产科（陈焱）；武汉同济医院围产医学科（陈素华）；上海市第一妇婴保健院产科（孙路明）；上海交通大学医学院附属新华医院临床营养科（汤庆娅）；北京协和医院产科（刘俊涛）；北京妇幼保健院围产保健科（刘凯波）；四川大学华西第二医院妇产科（刘兴会）；全国妇幼卫生监测办公室/中国出 生缺陷监测中心（朱军）；北京协和医院临床营养科（于康）；,10,16 . Wang L, Shangguan S, Chang S, et al. Determining th
17、e association between methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genepolymorphisms and genomic DNA methylation level: A meta-analysis. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2016 Aug;106(8):667-74 17贺亚琴,郑玉华,王晓成,梅志强. 出生缺陷影响因素的 meta 分析J. 中国计划生育学杂志,2012,04:233-23618. 徐灵敏,闫欢,金红梅,张展. 近 5 年我国出生缺陷非遗传因素研究现状
18、的 Meta 分析J. 中国医 刊,2015,02:53-5719. Zhu H, Kartiko S, Finnell RH. Importance of gene-environment interactions in the etiology of selected birth defects. Clin Genet. 2009 May;75(5):409-2320. 梅瑾,张闻,王小华. 出生缺陷干预措施前移的研究进展J. 中国优生与遗传杂志,2012,08:4-5+44.21. 祝轲,任榕娜. 出生缺陷相关因素的研究进展及干预措施J. 医学综述,2011,01:116-11822.
19、刘玉平,胡文筠. 基层遗传优生优育咨询方法以及对出生缺陷干预作用的探讨J. 中国优生与遗传杂 志,2008,06:18+15.23. Dey AC, Shahidullah M, Mannan MA et al. Maternal and neonatal serum zinc level and its relationship with neural tube defects. J Health Popul Nutr. 2010 Aug;28(4):343-50 24. 刘开珍.母孕期维生素 A 缺乏与出生缺陷的研究进展.国际遗传学杂志. 2011，34（1）：37-40.25. 中华医学
20、会. 维生素矿物质补充剂在保持孕期妇女和胎儿健康中的应用：专家共识. 中华临床营养杂 志.2014，22（1）：60-66.Czeizel AE, Dob M, Vargha P. Hungarian cohort-controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities. Birth defects research (Part A). 2004. 70: 853-861.27. Shaw GM1, Lammer
21、 EJ, Wasserman CR et al. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Lancet. 1995, 346(8972): 393-396.28 Yuskiv N, Honein MA, Moore CA. Reported multivitamin consumption and the occurrence of multiple congenital
22、 anomalies. Am J Med Genet A. 2005 Jul 1;136(1):1-729. 陈晓艳.多种营养素对母胎均具有重要作用J.中国保健营养,2015,(12):368-368. 30. 张丽萍,闫瑞霞,孙玉敏等.沧州市早产儿血清维生素 D 水平及其母亲认知情况调查分析J.中国儿童保健 杂志,2013,21(8):870-872.,参考文献,31. Thompson MD, Cole DE, Ray JG. Vitamin B-12 and neural tube defects： the Canadian experience. Am J Clin Nutr. 200
23、9Feb; 89(2):697S-701S.32. Peker E, Demir N, Tuncer O et al. The levels of vitamn B12, folate and homocysteine in mothers and their babies with neural tube defects. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016 Sep;29(18):2944-8.33. Daglar K, Tokmak A1, Kirbas A et al. Maternal serum vitamin D levels in pregnanc
24、ies complicated by neural tube defects. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(2):298-302.34. Verkleij-Hagoort AC, de Vries JH, Ursem NT et al. Dietary intake of B-vitamins in mothers born a child with a congenital heart defect. Eur J Nutr. 2006 Dec;45(8):478-86.35. Hu H, Liu Z, Li J et al. Correlatio
25、n between congenital heart defects and maternal copper and zinc concentrations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014 Dec;100(12):965-72. 36. 张霆.关注营养相关性出生缺陷疾病J.中华儿科杂志,2011,49(10):730-733.37. 王杰, 赵丽云, 朴建华,等. 2009 年 8 省(市)孕妇营养与健康状况结果分析C. 中国营养学会妇幼营养第 七次全国学术会议. 2010.38. 中国疾病预防控制中心营养与健康所. 中国居民营养与慢性病
26、状况报告（2015）. 营养与健康工作简讯. 2015；07：3-6.39. 常素英,葛可佑,翟凤英等.中国居民微量营养素摄入的地区分布J.卫生研究,1999,28(6):364-36640. 王冰洁,霍军生,黄建等.山西省出生缺陷高发地区育龄妇女膳食组成及营养素研究J.中国食品卫生杂 志,2009,21(2):106-10941. 郝玲,田熠华,章斐然等.我国部分地区成年人血浆叶酸的地区和季节差异比较J.中华预防医学杂 志,2002,36(5):308-31042. 阿孜古丽吐尔逊,夏木西丁马合木提.伊犁州 715 例城市孕妇孕期膳食营养摄入状况分析J.中国伤残医 学,2015,(20):1
27、6-16,1743. 中国营养学会. 中国居民膳食营养素参考摄入量速查手册:2013 版M. 中国标准出版社, 2014.44. 荫士安，赖建强，等.中国妇女营养与健康状况（育龄妇女、孕妇和乳母）2002 年中国居民营养与 健康状况调查.人民卫生出版社.北京.2008:48.,11,参考文献,参考文献,45. 中国营养学会膳食指南修订专家委员会妇幼人群膳食指南修订专家工作组. 备孕妇女膳食指南. 中华围 产医学杂志. 2016；19（8）：561-564.46. David Chitayat M D, et al. Folic acid supplementation for pregnant
28、 women and those planning pregnancy: 2015 updateJ. Journal of Clinical Pharmacology, 2016, 56(2):170175.47. Werler M M, et al. Achieving a public health recommendation for preventing neural tube defects with folic acid.J. American Journal of Public Health, 1999, 89(11):1637-1640.48. National Birth D
29、efects Preventin Network. Changes in the birth prevalence of selected birth defects after grain fortification with folic acid in the United States: findings from a multi-state population-based study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Oct;73(10):679-89.49. 霍军生，陈晓倩，面粉强化技术研究进展，现代面粉工业，2010,4:32
30、-3650. 黄建,霍军生,谢健,大米是如何实现营养强化的, 食品工业科技, 2015, 8:34-3751. Cheschier N; ACOG Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. ACOG practice bulletin. Neural tube defects. Number 44, July 2003. (Replaces committee opinion number 252, March 2001).Int J Gynaecol Obstet. 2003 Oct;83(1):123-33.52 . PRIMARY PREVE
31、NTION OF CONGENITAL ANOMALIES Approved by EUROCAT Project Management Committee 13 December 20153. Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P，et al. Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with a multivitamin supplement for the prevention of neural tube defe
32、cts and other congenital anomalies.J Obstet Gynaecol Can. 2007 Dec;29(12):1003-26.54. Wilson RD, Audibert F, Brock JA, et al. Pre-conception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies
33、. J Obstet Gynaecol Can. 2015;37(6):534549.55. Akkerman D, Cleland L, Croft G, et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Routine Prenatal Care. Updated July 2012.56. Dietary Guidelines for Americans. (20152020, eighth edition).57. Toriello HV; Policy and Practice Guideline Committee of the
34、American College of Medical Genetics. Policy statement on folic acid and neural tube defects. Genet Med. 2011 Jun;13(6):593-6.,58. VB Penchaszadeh，AL Christianson，R Giugliani, et al. Services for the prevention and management of genetic disorders and birth defects in developing countries. Community
35、Genetics, 1999, 2(4):196-20159. WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Guideline: Optimal Serum and Red Blood Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects.60. 中华医学会妇产科分会产科学组.孕前孕期保健指南. 中华妇产科杂志. 2011, 46(2): 150-153.61. Goh YI, Boll
36、ano E, Einarson TR et al. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can. 2006 Aug;28(8):680-9. 62. MRC VITAMIN STUDY RESEARCH GROUP. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet. 199
37、1. 338(8760): 131-7.63. Czeizel AE, Duds I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med. 1992 Dec 24;327(26):1832-5 64. Czeizel AE. Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation. BMJ. 19
38、93 Jun 19;306(6893):1645-8.65. De Wals P1, Tairou F, Van Allen MI et al. Reduction of neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med. 2007 Jul 12;357(2):135-4266. Persad VL, Van den Hof MC, Dub JM et al. Incidence of open neural tube defects in Nova Scotia after folic aci
39、d fortification. CMAJ. 2002 Aug 6;167(3):241-567. Berry RJ, Li Z, Erickson JD et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl J Med. 1999 Nov 11;341(20):1485-9068. Centers for Disease Control (CDC) et al. U
40、se of folic acid for prevention of spina bifida and other neural tube defects 19831991,13,参考文献,69. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 Aug 2;40(30):513-6 69Ray JG1, Meier C, Vermeulen MJ, et al. Association of neural tube defects and folic acid food fortification in Canada. Lancet. 2002 Dec 21-28;360(93
41、50):2047-870. Lpez-Camelo JS, Orioli IM, da Graa Dutra M et al. Reduction of birth prevalence rates of neural tube defects after folic acid fortification in Chile .Am J Med Genet A. 2005 Jun 1;135(2):120-571. Boulet SL1, Yang Q, Mai C et al. Trends in the postfortification prevalence of spina bifida
42、 and anencephaly in the United States. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2008 Jul;82(7):527-3272. Blom HJ. Folic acid, methylation and neural tube closure in humans Birth Defects. Res A Clin Mol Teratol. 2009 Apr;85(4):295-302.73. Chen G, Song X, Ji Y et al. Prevention of NTDs with Periconceptio
43、nal Multivitamin Supplementation Containing Folic Acid in China. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2008 Aug;82(8):592-6.74. Blencowe H, Cousens S, Modell B et al. Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders. Int J Epidemiol. 2010 Apr;39 Suppl 1:i110-21.75. De-Regil LM, Pea
44、-Rosas JP, Fernndez-Gaxiola AC et al. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 14;(12):CD007950.76. Gong R, Wang ZP, Wang M et al. Effects of folic acid supplementation during different pregnancy pe
45、riods and relationship with the other primary prevention measures to neural tube defects. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016 Dec;29(23):3894-901.77. Mosley BS, Cleves MA, Siega-Riz AM et al. Neural tube defects and maternal folate intake among pregnancies conceived after folic acid fortification in t
46、he United States. Am J Epidemiol. 2009 Jan 1;169(1):9-17.78. Williams J, Mai CT, Mulinare J et al. Updated estimates of neural tube defects prevented by mandatory folic Acid fortification - United States, 1995-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015 Jan 16;64(1):1-5.79. Godwin KA1, Sibbald B, Bedard T
47、 et al. Changes in frequencies of select congenital anomalies since the onset of folic acid fortification in a Canadian birth defect registry. Can J Public Health. 2008 Jul-Aug;99(4):271-5.,参考文献,80. 吴博生,耿劲松,黄媛等.复合维生素预防出生缺陷的效果评价J.中国妇幼保健,2014,29(14):2298-2300.81. 见明智,王金桃,孙海魁等.叶酸对神经管畸形干预效果的 Meta 分析J.卫生
48、研究,2009,38(6):682-684.82. 和钰民.孕期个体化补充叶酸预防胎儿神经管缺陷效果观察J.中国继续医学教育,2015,(5):25-2583. 孙宗梅.叶酸对孕妇胎儿神经管畸形的预防效果观察J.中国实用医药,2014,(23):170-17184. 钟小妹.育龄妇女补充叶酸对预防神经管缺陷中的作用J.中国医药指南,2013,(9):10-1185. 方晓茹,马静,赖金船等.育龄妇女增补叶酸对妊娠结局及并发症的影响J.中国医院用药评价与分 析,2016,16(7):892-89386. Li X, Li S, Mu D et al. The association betwee
49、n periconceptional folic acid supplementation and congenital heart defects： A casecontrol study in China. Prev Med. 2013 Jun;56(6):385-9.87. Czeizel AE, Vereczkey A, Szab I. Folic acid in pregnant women associated with reduced prevalence of severe congenital heart defects in their children: a nation
50、al population-based case-control study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 Oct;193:34-9.88. Bower C, Miller M, Payne J et al. Folate intake and the primary prevention of non-neural birth defects. Aust N Z J Public Health. 2006 Jun;30(3):258-61.89. Van Beynum IM, Kapusta L, Bakker MK et al. Prote
51、ctive effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects： a registry-based case-control study in the northern Netherlands. Eur Heart J. 2010 Feb;31(4):464-71.90. Liu S, Joseph KS, Luo W et al. Effect of Folic Acid Food Fortification in Canada on Congenital Heart Disease Subtypes. Circulation. 2016 Aug 30;134(9):647-55.,
