1、科室业务学习系列之一垂体泌乳素腺瘤的诊治永州市中心医院神经外科贺礼进,2018/7/10,泌乳素腺瘤的发生率,以微腺瘤为主，人群中发生率在10%20%；占所有分泌性垂体瘤中的近60%；占所有垂体瘤中的28%.,泌乳素的介绍:,LOGO,1928 年在牛垂体前叶中发现泌乳素，1970 年从人垂体腺中分离出人泌乳素，1971 年Friesen采用放射免疫法检测出人血中的泌乳素；人泌乳素（PRL）基因位于第6号染色体，PRL、GH和绒毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的碱基序列高度同源；人类PRL蛋白由199个氨基酸，相对分子量23-24KD。PRL正常值为6-24ug/L。,2018/7/10,PRL
2、的分子结构,四种不同形态：,2018/7/10,PRL的生理功能,1、对乳腺和泌乳的作用促进青春期女性的乳腺发育和生长；启动、促进和维持泌乳，增加乳蛋白的合成；在肾上腺皮质激素的共同作用下，促进妊娠末期乳腺腺泡的发育；促进淋巴细胞进入乳腺，向乳汁中释放免疫球蛋白。,2018/7/10,2.对卵巢的作用：维持黄体的LH受体数目，与LH共同促进黄体细胞生长，分泌孕激素；高PRL DA GnRH LH 抑制卵巢功能；高PRL 卵巢合成孕激素及雌激素卵巢发育及排卵障碍 月经紊乱或闭经。,2018/7/10,3.与渗透压调节有关：PRL与羊水量和渗透压维持有关；肾衰竭病人常有高泌乳素血症；4.免疫调节：
3、PRL 及GH可以调控胸腺的免疫细胞功能，人的B和T细胞上有PRL受体；妊娠期和哺乳期的高PRL血症有免疫抑制作用。,PRL的分泌特点,1.节律性变化昼夜规律：夜间睡眠最高，9:00-10:00点最低2.应激性变化-PRL升高饮食：高蛋白、高脂肪饮食运动：性交、刺激乳头、吸吮乳头创伤：胸部手术、麻醉,PRL不同时期生理性变化,妊娠期：雌激素水平垂体PRL细胞增殖垂体增大、PRL分泌增多；妊娠末期可上升10倍。产后：不哺乳：产后4周血清PRL水平降至正常；哺乳：乳头吸吮可触发垂体PRL快速释放，产后46周内授乳妇女基础血清PRL水平持续升高。应激： 应激可以使PRL水平升高数倍，通常持续时间不到
4、1小时。,PRL分泌激素调节,PRL：负反馈调节（下丘脑PRL受体促进DA释放）GnRH：促进PRL分泌（通过LH）雌激素：促进垂体PRL合成与释放（抑制PIF）孕激素：促进PRL分泌（通过GnRH）甲状腺激素：抑制PRL分泌（垂体）糖皮质激素：抑制PRL合成（干扰蛋白合成）,PRL增高的原因-生理性,日常活动：体力运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、应激、性交；各种生理现象：卵泡晚期和黄体期、妊娠、哺乳、产 褥期、乳头受到刺激、新生儿期；特点：升高幅度不会太大，持续时间不会太长，也不会引起有关病理症状。,高PRL血症原因-病理性,1.垂体疾病：PRL腺瘤，其他肿瘤，空泡蝶鞍综合征，手术
5、或外伤，侵润性疾病。 2.下丘脑疾病：颅底肿瘤，侵润性疾病，颅脑损伤，放射性损伤。 3.原发性甲状腺功能减退。,高PRL血症原因- 药物性,作用机制：拮抗下丘脑PIF（DA）、增强PRF、直接影响PRL细胞，PRL水平多3cm，蝶鞍扩大，局灶侵蚀/破坏IV级：侵袭性腺瘤，4cm，广泛骨及周围组织侵蚀/破坏,垂体泌乳素瘤的治疗,药 物,高泌乳素血症,手 术（泌乳素腺瘤）,放 疗,治疗原则,治疗目标：控制高PRL血症、恢复女性正常月经和排卵功能、减少乳汁分泌及改善其他症状。是否需要治疗：垂体PRL大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕不育、头痛、骨质疏松等表现的微腺瘤都需要治疗；仅有血PRL水平增高、而无以
6、上表现，可随诊观察。治疗方案选择：垂体腺瘤不论是微腺瘤还是大腺瘤，可首选多巴胺激动剂治疗；对于药物疗效欠佳，不能耐受药物不良反应及拒绝接受药物治疗的患者可以选择手术治疗。,治 疗 药物,治疗目的： 微腺瘤 控制PRL水平，保留性腺功能和生育功能； 大腺瘤 控制PRL水平，保留垂体功能，控制和缩小肿瘤体积、改善临床症状、防止复发,治 疗 药物,适应症： 不孕不育，肿瘤引起的神经系统症状(尤其视力缺失）、泌乳、性腺功能低下、青春期发育改变、预防女性由于性腺功能低下引起的骨质疏松。,治 疗 药物,药物选择：多巴胺受体激动剂：主要为溴隐亭及卡麦角林。高泌乳素血症卵巢功能抑制所致不孕泌乳影响社交活动度闭
7、经、骨质疏松泌乳素肿瘤微腺瘤PRL 85-90%，使排卵恢复（不孕症）大腺瘤抑制肿瘤生长49%,为多巴胺受体激动剂：对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月经恢复副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘）缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效,溴隐亭,从1.25mg/日开始，4天后增至2.5mg/日，7-14日后递增到需要的治疗剂量（大多数7.5mg/日已显效）常用剂量为每天2.5mg15mg，分23次服用达到疗效后可分次减量到维持量（通常每天1.25mg2.5mg）在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂量可维持36个月不变微腺瘤患者即可开始减量大腺瘤患者此时复查
8、MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小（通常肿瘤越大，缩小越明显），PRL正常后也可开始减量减量应缓慢分次（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mg用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常,溴隐亭的用法,大量的文献报道都认为难以避免终生用药，是否能够停药的问题文献不多溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎缩，并不能消除肿瘤细胞，需长期维持小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失者5年后可试行停药若停药后血PRL水平又升高，仍需长期用药微腺瘤有效率： 60-80%；大腺瘤有效率：50-70%。,溴隐亭用法,常见有恶心、呕吐、头晕直立性低血压通常只
9、发生于治疗初期当剂量大于每日7.5mg时，偶有手指血管痉挛、鼻充血和抑郁,溴隐亭副作用,治 疗 药物,卡麦角林：多巴胺D2受体激动剂，更有效，有效率7595%，逐渐取代溴隐亭，首选用药。 成人： 0.25mg-0.5mg/w，每周2次，每月增加0.25mg-0.5mg直至PRL正常，总量0.5-3mg/w。 很少需要每周3mg的剂量。,喹高利特（多巴胺D2受体激动剂）更有效，副作用更少，在欧洲及加拿大使用。新药克瑞帕克罗米酚（clomiphene）用于经溴隐停治疗后，虽PRL已经下降，雌激素正常，但仍无排卵希望的生育患者 促性腺激素用于手术或放疗所致垂体功能低减。,其他药物,治 疗 药物,关于
10、停药： 微腺瘤者，如果PRL正常，瘤体消失、月经恢复，在维持1年或数年后可谨慎停药； 大腺瘤者，主张终身服药。当PRL水平保持正常至少2年，肿瘤体积缩小超过50%，才考虑DA逐渐减量。关于耐药：溴隐亭：15mg/天，卡麦角林3.5mg/周，3个月，视为耐药，予以其他药物。,治 疗 外科,外科治疗目的：1）迅速缓解内分泌异常，血催乳素降至正常范围；2）保留正常垂体功能；3）尽可能减少肿瘤复发；4）脑脊液漏修补术。,治 疗 外科,手术适应症：1）垂体微腺瘤经药物治疗3-6个月无效或效果欠佳者；2）药物治疗反应较大不能耐受者；3）巨大垂体腺瘤伴有明显视路压迫、药物治疗无法控制血催乳素及缩小肿瘤体积；
11、或经药物治疗3-12月后，血催乳素水平降至正常，但肿瘤体积仍没有变化，需考虑垂体无功能腺瘤的可能；,治 疗 外科,4）侵袭性垂体腺瘤伴脑脊液鼻漏，或药物治疗后出现脑脊液鼻漏者；5）带瘤生存的心理承受能力不足或拒绝长期服用药物治疗者；6）药物治疗或其他原因引致垂体瘤卒中，表现为剧烈头痛和急剧视力减退者；7）垂体大腺瘤伴囊变，药物治疗通常无法缩小肿瘤体积；8）经验丰富的数着认为有较高手术全切除预期，且充分考虑到患者手术的意愿。,治 疗 外科,方法：经额手术及经蝶手术疗效：与术者经验、肿瘤大小、侵袭程度及病程有关。 微腺瘤 60-90%PRL可达到正常； 大腺瘤 50%PRL可达到正常； 巨大侵袭性
12、垂体瘤 几乎为零 术后PRL水平降至10ug/L之下，术后5年未见复发。,治 疗 放 疗,适应症：临床一般不推荐 仅作为药物无效、不耐受，手术后残留、复发，或一些侵袭性、恶性催乳素腺瘤患者的选择。,治 疗 放疗,包括外照射放疗（EBRT external beam radiotherapy）， 立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery）,治 疗 放疗,疗效评价： 单纯控制肿瘤生长可达到89%-100%；高泌乳素水平正常化仅约30%； 垂体功能低下、视神经损伤、远期脑血管病、神经认知障碍。,治 疗,多巴胺激动剂DA,控制,未控制，耐药或者不能耐受,诱发急性卒中、脑脊液漏,复查PRL视力视野 MRI（增强）,减量或停药？,控制,复发,随访,重新治疗,另一种DA,未控制,手术,未控制,放疗,手术,未控制,控制,DA,控制,随访,随访,谢 谢！,2018/7/10,2018/7/10,2018/7/10,2018/7/10,2018/7/10,2018/7/10,2018/7/10,2018/7/10,2018/7/10,2018/7/10,
