1、生命节律的分子机制2017 年 10 月 2 日下午 5 时 30 分，2017 年诺贝尔生理学或医学奖成果，颁发给了三个美国科学家杰弗里霍尔（Jeffrey C. Hall），迈克尔罗斯巴什（Michael Rosbash）和迈克尔杨（Michael W. Young）。他们发现了地球生命节律的分子机制，解释了生命包括人类的内部“生物钟”究竟如何工作，以预测和适应正常的生物节奏，使之与地球律动（每 24 小时一个周期的昼夜节律）保持同步。今年的诺贝尔奖获得者使用果蝇作为示范生物，分离出一个控制日常生物节律的基因。他们的研究表明，该基因编码一种在夜间集聚在细胞中的蛋白质，然后在白天降解。随后，
2、他们发现了这种机制的其他蛋白质组分，揭示了细胞内自我保持的生物钟的控制机制。我们现在认识到，生物钟在包括人类在内的多细胞生物中，以相同的机制起作用。内在生物钟的精巧，使我们的节律适应不同的阶段。生物钟调节着关键的喂养行为、激素水平、睡眠、体温和新陈代谢等功能。当我们的外部环境与内部生物钟之间存在暂时的不匹配时，比如当我们穿越几个时区遇到“时差”时就会发生“状况”。还有迹象表明，我们的生活方式与体内生物钟所规定的节奏之间的偏差，与多种慢性疾病的风险提高有关。我们体内有“生物钟”大多数生物体能够预见并适应日常环境的变化。18 世纪，天文学家让雅克德奥图斯德马兰（Jean Jacques dOrto
3、us de Mairan）研究了含羞草，发现在白天，叶子向太阳开放，黄昏时则关闭。他想知道，如果植物处于不断的黑暗中会发生什么。他发现在仅在日常阳光下，叶 子继 续遵 循了 正常 的日 常振 荡。植 物似 乎有 自己 的生 物钟。图 1：含羞草植物的内部生物钟。其他研究人员发现，不仅植物，动物和人类也都有生物钟。这种经常性的适应能力被称为“昼夜节律”。然而，我们内部生物钟如何工作仍然是一个谜。找出“周期基因”20 世纪 70 年代，科研人员开始考虑，是否有可能确定果蝇昼夜节律的基因？图 2A：“周期基因”反馈调控简化说明。当“周期基因”活跃时，生成周期 mRNA，将 mRNA 转运到细胞质中，
4、并作为产生 PER 蛋白的模板。PER 蛋白聚集在细胞核中，其基因活性被阻断。这引起了昼夜节律基础的抑制反馈机制。赛摩尔本泽尔（Seymour Benzer）和他的学生证明了未知基因中的突变，能扰乱苍蝇的昼夜节律时钟，并将之命名为“周期基因”，但这种基因究竟如何影响了昼夜节律？今年的诺奖得主通过果蝇了解了这种“周期基因”的实际运作。1984 年，布兰迪斯大学的杰弗里霍尔和迈尔克罗斯巴什，与洛克菲勒大学的迈克尔杨密切合作，成功地分离出了“周期基因”。前两人接着发现了晚上被编码的PER 蛋白质在白天会被降解。因此，与昼夜节律同步的 PER 蛋白水平在 24 小时周期内出现震荡。“生物钟”自调节机制
5、下一个关键目标是了解如何产生和维持了昼夜节律的震荡。杰弗里霍尔和迈尔克罗斯巴什假设 PER 蛋白阻断了“周期基因”的活性，并认为通过抑制反馈回路，PER 蛋白可以阻止其自身的合成，从而已连续的循环节律调节自身的蛋白水平。这个模型是诱人的，但几块“拼图”失踪了。为了阻止“周期基因”的活性，细胞质中产生的 PER 蛋白必须到达遗传物质所在的细胞核。二人工作已经表明，PER 蛋白在晚上建立在细胞核中，但到底怎么到达的仍不得而知。1994 年，迈克尔杨发现了第二个“周期基因”，它编码正常昼夜节律所需的 TIM 蛋白。他的工作表明，当 TIM 结合 PER 时，两种蛋白质进入细胞核，在那里阻断“周期基因
6、”的活动以封闭抑制反馈环.图 2B：昼夜节律钟分子成分的简化说明。这种抑制反馈机制解释了细胞蛋白水平如何出现震荡，但是问题依然存在。是什么在控制震荡的频率？迈克尔杨又确认了另一个基因，可以双倍编码DBT 蛋白，延缓了 PER 蛋白的积累。这就提供了对调整震荡频率以匹配 24 小时周期的理解方向。获奖者的范式转变重大发现为生物钟建立了重要的机制，接下来的几年中，科学家阐明了机制的其他分子成分，解释了其稳定性和功能。例如，今年的获奖者确定了激活“周期基因”所需的其他蛋白质，以及光可以与生物钟同步的机制。保持人类生理的节奏生物钟涉及复杂的生理学。我们现在知道，包括人类在内的所有细胞生物体，都是用类似的机制来控制昼夜节律。我们大部分基因也都收到生物钟的调节。因此，精心校准的昼夜节律将我们的生理调整到一天的不同阶段。图 3：昼夜节律钟。有利于调节睡眠模式、喂养行为、激素释放、血压和体温等。由于三维获奖者的创新发现，昼夜节律生物学发展成为一个庞大而高度活跃的研究领域，对我们的健康和生命有着重大影响。
