1、抗菌药物的合理应用,浙江大学医学院附属一院 周建英,问题,二十年来大量新药问世,感染率和病死率居高不下,这种反常现象引起反思.诊断细菌耐药,痰培养半定量.定量只表明细菌的生长状况,不能等同体内原菌及微生物致病力.病原学检查-标本不合格(20%-30%),细菌培养不规范,介入技术,非致病菌-致病菌多耐药菌,新致病菌胸片检查,共性不得已用药要有限度.原则,细菌耐药全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌19601970年 G-菌 铜绿假单胞等70年代末今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱 B-内酰胺酶（G
2、-） AmpC -内酰胺酶（G-）,对策,根据药代动力学特点序贯治疗广覆盖联合用药,联合指征,病原学不明的严重感染复数菌感染高耐或多重耐药菌感染单药易产生耐药,非发酵菌的主要种类,铜绿假单胞菌其他假单胞菌不动杆菌属产碱杆菌伯克霍德尔菌黄杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌,特点引起院内感染免疫缺陷病人感染耐药性特别强多重耐药临床疗效差可选择的有效抗生素少,非发酵糖G-致病菌,近年G+菌逐渐增加，但G-菌仍占主导地位，约2/3G-菌感染主要为 肠杆菌科：埃希菌属的大肠埃希菌 克雷伯菌属的肺炎克雷伯菌 肠杆菌属的阴沟肠杆菌非发酵菌群：假单胞菌属的铜绿假单胞菌 不动杆菌属的鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食假单胞菌近年有所
3、增加,我国院内感染致病菌流行分布,中国细菌耐药监测研究-G-杆菌耐药状况调查-北京大学临床药理研究所 李家泰NPRS研究结果-北京协和医院细菌室 陈民钧,一. 抗菌药物合理应用原则,对病原菌有效(李斯特菌，奴卡氏菌等）;感染部位能达到有效浓度;兼顾病人生理、病理、免疫状况；药物经济学,二. 临床常见抗菌药物,-内酰胺类抗生素氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物,-内酰胺类（-lactams）抗生素,青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类,青霉素类,青霉素G半合成青霉素类半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素复合青霉素,青霉素G,主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球
4、菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药（产生各种-内酰胺酶灭活青霉素G),半合成青霉素类,半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,半合成广谱青霉素：因对各种-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少阿莫西林：抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌活性是氨苄西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染。哌拉西林：对绿脓杆菌、肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强，主要用于临床轻、中度感染，剂量8-16g/天。,替卡西林：对绿脓杆菌作用较好，对其它G-菌作用强于阿莫西
5、林。阿洛西林：对G+，G-及部分厌氧菌均有良好抗菌活性，尤其对绿脓杆菌有明显疗效，成人每日4-8g。美洛西林：抗菌谱与阿洛西林相似，对绿脓杆菌抗菌活性较强，常用于需氧及厌氧菌混合感染的腹腔和妇科感染，成人每日4-8g。,复合青霉素,一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+双氯西林125mg）半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂,头孢菌素,一代头孢菌素：头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟
6、,一代头孢菌素,对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差对-内酰胺酶稳定性差半衰期短，不易透过血脑屏障有一定肾毒性常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶,二代头孢菌素,兼顾G+及G-菌（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSA、肠球菌等无效）-内酰胺酶稳定性增加血半衰期较短，无显著肾毒性常用品种头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯,三代头孢菌素,G-菌作用强，G+作用大多较差大多数-内酰胺酶高度稳定胆汁，脑脊液中浓度高基本无肾毒性常用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦,四代头孢菌素,细胞膜的穿透性更强-内酰
7、胺酶稳定更强，亲和力低对球菌作用增强常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟,其它-内酰胺类抗生素,头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差。常用品种：亚胺培能、美洛培能、帕尼培能（克蓓宁）。,单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）,-内酰胺类使用注意事项,半衰期短，大多半衰期为0.52小时，需分次给药（头孢曲松为68小
8、时）溶液易分解，现用现配。（青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+体内蛋白、青霉噻唑蛋白 IgE结合 过敏性休克）（0.1%肾上腺素0.5 1.0ml肌注）存在交叉过敏,氨基糖苷类,对G-菌有强效对部分G+菌（葡萄球菌）有效对厌氧菌无效,氨基糖苷类使用注意事项,碱性条件下抗菌作用强耳、肾毒性神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）,大环内酯类,对G-、G+菌抗菌活性不强主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等,喹诺酮类药物,是近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶。对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙
9、星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星、加替沙星、莫西沙星等,其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。,其它抗菌药物,四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等多粘菌素类：多粘菌素B,妊娠期抗菌药物的应用 药代动力学改变：,吸收：胃排空减慢，吸收减少，达峰延迟，生物利用度不变，吸收过程影响不大-常规剂量分布：妊娠期
10、血容量增多，血浆蛋白量减少，血药浓度较正常为低-剂量可适当大一点排泄：血流增速，经肾脏清除加快-略高于一般剂量代谢：肝脏负荷增加，易发生肝损，四环素、红霉素酯化物应避免使用,抗菌药物对胎儿的影响：,禁用有致崎及明显毒性药物：四环素类（骨骼影响）、磺胺药（新生儿黄疸）、氯霉素（再障）、甲硝唑和利福平（早期禁用）避免使用对母体和胎儿有一定毒性的药物：氨基糖苷类、万古霉素、喹诺酮类药物等较安全的药物：-内酰胺类、大环内酯类（酯化物例外）、磷霉素,哺乳期抗菌药物的使用： 分泌至乳腺的量；自乳腺吸收的量,磺胺药、异烟肼分泌至乳液中的量较多，与母体血药浓度相当氯霉素、红霉素、四环素分泌至乳液中的量是母体血
11、药浓度的一半-内酰胺类抗生素在乳液中的分泌量较少,中枢神经系统感染中的抗菌药物选择,病原菌 根据病人的年龄及入侵途径进行推测。,选用杀菌药;易透过血脑屏障;鞘内给药;疗程: 流脑5-7天;肺炎球菌脑膜炎14天左右;G-杆菌脑膜炎不少于4周; 结脑1.5-2年;隐脑用两性霉素的总剂量为2-4g,疗程至少3个月 。 目前主张G-杆菌脑膜炎治疗开始的前三天加用DXM。,抗菌药物的选择,抗菌药物在血脑屏障的通透性,初始治疗72h后症状无改善或一度改善复又恶化，视为治疗无效，其原因和处理,药物未能覆盖致病菌或细菌耐药。结合实验室痰培养结果并评价其意义，审慎调整抗菌药物，并重复病原学检查。,特殊病原体感染
12、如结核分枝杆菌、真菌、卡氏肺孢子虫、病毒或地方性感染性疾病。应重新对有关资料进行分析并进行相应检查包括对通常细菌的进一步检测，必要时采用侵袭性检查技术，明确病原学诊断并调整治疗方案。,出现并发症(如脓胸、迁徙性病灶)或存在影响疗效的宿主因素(如免疫损害)。应进一步检查和确认，进行相应的处理。 非感染性疾病误诊为肺炎。应认真收集病史、仔细体检和进行有关检查，以便确诊。,病原学检查结果的“临床意义”不易判定重症肺炎的活组织标本难以获取，即便可行，也往往不可能在肺炎发病初期取得，也不可能代表最初的病原体，而且经验性抗生素治疗以及糖皮质激素的应用常使培养结果及组织学表现变得不可靠。,抗生素耐药使抗生素
13、选择更加困难，疗效难测。此外，体外药敏结果与临床疗效不一致、在如何判读体外药敏结果等问题上存在诸多困惑和争议。这些都会影响抗生素的选择与合理应用。,难以克服的宿主因素如免疫抑制、意识障碍、营养不良和全身衰弱，不能及早撤停机械通气和拔除鼻(胃)管，以及心、肝、肾功能损害，若不能有效解决，肺炎治疗就难以获效。感染控制措施不力,治疗无效有4种表现,病情持续恶化；肺炎持续存在或扩展；一度好转，72h后复又恶化；治疗反应缓慢，疗效出现超过预期时间，且欠显著。,抗生素治疗失败原因有,抗菌谱未有效覆盖致病菌；致病菌耐药；抗生素局部浓度低(药动学原因)；二重感染(肺内、肺外)。出现系统性炎症反应综合征和肺损伤
14、。,浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果参加的监测单位,浙江省参加的3所监测单位是：浙江省人民医院浙江大学医学院第一医院杭州市第一人民医院,浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果革兰阴性菌分布,共收集细菌6592株，其中革兰阳性菌2049株；革兰阴性菌4543株。革兰阴性菌中主要的菌株有大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌,4543株革兰阴性菌分布,浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果1063株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,头孢曲
15、松,浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果638株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,头孢曲松,浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果168株阴沟肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,头孢曲松,浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果719株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦
16、,头孢他啶,环丙沙星,头孢吡肟,阿米卡星,浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果791株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,阿米卡星,头孢吡肟,浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果303株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,亚胺培南,头孢吡肟,环丙沙星,阿米卡星,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 2008年3月24日,加强对抗菌药物临床应用的指导和监管,地方各级卫生行政部门要高度重视辖区内细菌耐药监测情况，严格执行抗菌
17、药物分级管理规定，根据卫生部全国细菌耐药监测2006-2007年度报告（附件2）的监测结果，结合本地实际情况，逐步建立抗菌药物临床应用预警机制，采取相应的干预措施：（一）对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。（二）对细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。（三）对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。（四）对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。,因为舒普深的低耐药率，与常见的第四代头孢菌素以及碳青霉烯类抗菌药物不同， 舒普深所属的酶抑制剂复合制剂未被列入
18、“特殊用药”的强效抗生素。 舒普深是卫生部耐药监测报告中唯一所有常见的G-菌对其耐药率均低于30%的抗生素,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 2008年3月24日,加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理,氟喹诺酮类药物在我国临床应用普遍，使用量大，细菌耐药率高，医疗机构必须严格掌握氟喹诺酮类药物的临床应用指征，加强管理。应参照药敏试验结果，应用于消化和泌尿系统外的其他系统感染；除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 2008年3月24日,除泌尿系统和消化系统可以用于经验性用药外， 氟喹诺酮类抗生素在其它系统感染必须目标治疗，怀疑衣原体和支原体感染者除外。除泌尿系统外， 氟喹诺酮类抗生素不能作为其它系统的围手术期预防用药。,常见院内感染致病菌对各抗菌药物耐药率汇总（%）,问题,选择一种抗生素的“安全性”考虑,“ 附加损害 指的是抗生素治疗造成的生态学负面作用，即选择出耐药菌以及发生多重耐药细菌的感染或定殖。”,抗生素治疗的计划外结果,结语,微生物与人类：一场永远不会结束的战争抗微生物治疗：要跟上进化最快的病原微生物滥用抗微生物制剂：只能丧失我们有限的优势,谢谢!,
