1、更长生存 更多获益,含伊立替康化疗方案在追求更长生存道路上不断前行,还是,什么才是晚期结直肠癌治疗中最应关注的问题？,04-05,肠癌化疗时代生存时间不断攀升,肠癌靶向治疗时代开普拓提供长生存时间,07-14,目录,化疗时代OS获益,1. Meta分析 JCO 1998,1. Meta分析 JCO 1998,2. Saltz. NEJM 2000,3. Douillard. Lancet 2000,4. Kalofonos. Ann Oncol 2005,5. Tournigand. JCO 2004,晚期结直肠癌的化疗时代，对于5-FU、伊立替康、奥沙利铂三个化疗的基石药物的探索：从单药到多
2、药联合，一二线化疗方案序贯，从推注到静滴的给药方式，都取得了一定的成效，总生存时间在不断的攀升中。,1.http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm2. Source from FDA Background for Colon Cancer Endpoints Workshop,改善总生存是新肿瘤药物疗效评价的金标准。生存期的改善毫无疑问反映临床受益，同时，生存期可100%精确评估死亡事件和死亡日期。,FDA充分肯定开普拓显著延长患者OS,“An improvement in overall survival is the gold standard en
3、d point for a new oncology drug. The importance of a clinicallymeaningful survival improvement is unquestioned. Survival can be assessed with 100% accuracy for the event and with nearly100% accuracy for the time of the event.” 1,* OS，overall survival，总生存期,“Survival benefit was also the basis for iri
4、notecan approval for first-line treatment of colorectal cancer in 2000. ”2,生存获益是开普拓于2000年被FDA批准用于结直肠癌一线治疗的基础。,04-05,肠癌化疗时代生存时间不断攀升,肠癌靶向治疗时代开普拓提供长生存时间,07-14,目录,含伊立替康化疗方案与EGFR抑制剂联用的作用机制,伊立替康及其代谢产物SN-38作用于肿瘤细胞,促进EGFR自身磷酸化和Src调节的磷酸化,激活EGFR,伊立替康耐药1-3,伊立替康联合EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）,减少和逆转伊立替康耐药1-3,增加伊立替康在肿瘤细胞内的药物浓度
5、，促进肿瘤细胞凋亡,伊立替康是P-糖蛋白底物,西妥昔单抗可抑制P-糖蛋白,减少伊立替康自肿瘤细胞的流失4,5,Petitprez A, et al. Curr Pharm Des. 2013;19(5):958-64. Chen MC, et al. Cancer Lett. 2014 Jul 10;349(1):51-60. Liu X, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Oct;68(4):871-8. LaBonte MJ, et al. Int J Cancer. 2009 Dec 15;125(12):2957-69Celine Chu,
6、 et al, Fundam Clin Pharmacol.2014.28(6):652-60,含伊立替康化疗方案与VEGF靶向抑制剂联用的作用机制,伊立替康联合阿西替尼,增加伊立替康代谢产物SN-38在细胞内的浓度,强抑制ATP7A 和ABCG2基因的表达,在抗肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡方面发挥强协同作用,Canu B. et al., Neoplasia. 2011 Mar;13(3):217-29.,西妥昔单抗、贝伐珠单抗一线注册临床试验,2个在中国上市的靶向药物的注册临床实验均选择了和含伊立替康的化疗方案进行联合,结论：西妥昔单抗单药或联合IRI治疗IRI耐药的晚期结直肠癌均有显著
7、的疗效。对于以往OX和IRI治疗均失败的亚组患者，联合组的有效率显著高于单药组，p=0.01，西妥昔单抗能逆转IRI的耐药,1. N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45.2. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42.,结论：IFL联合贝伐珠单抗显著提高了晚期结直肠癌患者的OS、PFS、ORR，OS较IFL联合安慰剂组提高了4.7个月， p0.001,Phase II 研究：FOLFIRI联合贝伐珠单抗一线治疗晚期结直肠癌,JCO 2010, 28(3): 453-59,试验设计,一线转移性结直肠癌N=43,FOL
8、FIRI +贝伐珠单抗 伊立替康: 180 mg/m2 ，LV: 400 mg/m2 over 2 hr，5-FU: 400 mg/m2 (bolus)，5-FU: 2,400 mg/m2 (持续静滴46小时) (D1)；q2wks贝伐珠单抗：5mg/kg q2w,达到研究主要终点时，中位PFS为12.8个月。中位OS达31.3个月，反应率65%。,试验结果,95% CI：26.2-40.2,31.3月,WJOG4407G：FOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐珠单抗一线治疗晚期结直肠癌,ASCO 2014 , Abstract 3534,试验设计,一线转移性结直肠癌年龄20-75，PS 0
9、-1,R,mFOLFOX6+贝伐珠单抗 奥沙利铂: 85 mg/m2 (静滴，2小时)LV: 200 mg/m2 (静滴，2小时)5-FU: 400 mg/m2 (bolus)5-FU: 2,400 mg/m2 (持续静滴46小时)贝伐珠单抗：5mg/kg(静滴，0.5-1.5小时) q2w,FOLFIRI+贝伐珠单抗 伊立替康: 150 mg/m2 (静滴，1.5小时)LV: 200 mg/m2 (静滴，2小时) 5-FU: 400 mg/m2 (bolus)5-FU: 2,400 mg/m2 (持续静滴46小时) 贝伐珠单抗：5mg/kg(静滴，0.5-1.5小时) q2w,WJOG440
10、7G：FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌显示了更好的OS，中位值达31.8个月,ASCO 2014 , Abstract 3534,P=0.376HR 0.901 (95% CI: 0.683 1.189),31.8月,WJOG4407G： FOLFIRI组生活质量评分（QoL）更优,1. Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,FOLFOX6+贝伐珠单抗,FOLFIRI+贝伐珠单抗,ASCO 2014 , Abstract 3534,CALGB/SWOG 80405研究：FOLFIRI/FOLFOX联合贝伐珠单抗/西妥昔单抗一线治疗晚期
11、结直肠癌,整个研究历经10年,ASCO 2014, Abstract LBA3,试验设计,CALGB/SWOG 80405研究：FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗KRAS患者，中位OS达33.4个月,ASCO 2014, Abstract LBA3,FOLFIRI+贝伐珠单抗,FOLFIRI+西妥昔单抗,33.4月,无事件率（%）,生存期（月）,CALGB/SWOG 80405研究：全RAS野生型患者接受FOLFIRI联合贝伐珠单抗，中位OS达35.2个月,FOLFIRI+贝伐珠单抗,FOLFIRI+西妥昔单抗,CALGB/SWOG 80405, ESMO 2014 , Abstract 501
12、O,P=0.7HR=1.1(95% CI: 0.7-1.6),35.2月,靶向治疗时代：开普拓为晚期结直肠癌患者提供更长的生存获益,1. N Engl J Med.2004 Jun 3;350(23)2335-42. 2. J Clin Oncol.2011 May 20;29(15)2011-9.3. JCO. 2008; 689-90 4. Lancet Oncol.2014 Sep;15(10)1065-75. 5. J CO. 2010. 20;28(3)453-96. 2014 ASCO Annual Meeting;Abstract 3534 7. ESMO 2014, Abstract 501O,总 结,靶向治疗时代：含开普拓的化疗方案联合靶向药物给患者带来更长生存FOLFIRI联合两个中国上市的靶向药物一线治疗晚期结直肠癌获得了长期一致的生存获益。最长OS达35.2个月。,延长生存期才是晚期结直肠癌化疗首要考虑的问题,化疗时代：对于三个化疗基石药物的不断探索，OS也在不断攀升,谢谢！,Thank you for listening,
