1、叶胜龙 教授,第二分册 原发性肝癌,1999,1989,背 景,第一部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,原发性肝癌内科治疗进展,第二部分,第三部分,HCC治疗现状,仅约20%的患者在诊断时可以采取根治性治疗（手术切除、肝移植、局部消融）肝动脉化疗栓塞治疗HCC也有局限性我国HCC患者发现时多为中晚期，且多有慢性肝病背景。单一治疗难以解决全部问题，有必要采取多学科综合治疗，包括系统性药物治疗近年来的研究显示局部治疗与系统治疗的结合使用可以提高HCC的疗效，也是目前研究的热点,系统性药物治疗HCC面临的挑战,疾病处于进展期化疗敏感性不高肝功能异常，有60%80%的HCC患者由于肝功能异常影响药物治
2、疗的效果药物代谢较差药物与血浆蛋白结合受影响肝硬化的发生使药物分布受影响,Jennifer L. Giglia,et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, Present, and Future. Cancer Control. April 2010, Vol. 17, No. 2,120-129,HCC化疗进展缓慢,20世纪70年代，阿霉素在14例乌干达HCC患者的初始试验中显示了79%的反应率，开创了HCC化疗时代。然而随后的研究显示阿霉素的活性有限，单药的反应率仅为10%20%多年来，晚期HCC的
3、系统化疗进展缓慢。临床实践和研究中，PDD、5-Fu和DOX是“约定俗成”的最常用药物,但没能显示生存获益 截至目前,无论在欧美国家、中国或是世界其他国家地区，都没有公认标准的化疗药物和方案,分子靶向治疗为HCC系统治疗另辟蹊径,进入21世纪以来，涌现出一大批分子靶向治疗药物。靶向治疗不失为一种可靠的治疗途径,Jennifer L. Giglia,et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, Present, and Future. Cancer Control. April 2010, Vol. 17,
4、 No. 2,120-129,背 景,第一部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,原发性肝癌内科治疗进展,第二部分,第三部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,概述分子靶向治疗系统化疗中医药治疗其他治疗,概 述,HCC治疗棘手的重要原因：同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗,肝癌,数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果,有肝脏疾病78%,无肝脏疾病22%,概 述,对于Child- Pugh C
5、级 的患者，仅采取支持治疗是最常用和唯一的选择对于Child - Pugh A级或B级 ，而无手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统治疗优于支持对症治疗,大多数肝癌在确诊时即合并不同程度的肝功能不全患者的肝功能影响治疗决定的选择,概 述,系统治疗的主要适应证：已经发生肝外转移的晚期患者局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者弥漫型肝癌合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者,分子靶向治疗,肝癌发病机制复杂其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关多个关键性环节是进行分子靶向
6、治疗的理论基础和重要的潜在靶点分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势,代表性药物索拉非尼,分子靶向治疗索拉非尼治疗HCC的作用机制,索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC:抑制VEGFR和PDGFR 阻断肿瘤血管生成阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖,双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用,分子靶向治疗索拉非尼在HCC治疗中的地位,多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能延缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期，安全性较好；不同地域、不同基线水平和不同预后因素都有临床获益，疗效相似已获得欧洲E
7、MEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC常规用法为400mg，po. Bid应用时要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级。肝功能情况良好、分期较早、及早用药获益更大索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益与其他治疗方法（手术、射频和放疗等）联合应用，正在研究中,系统化疗,20世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌多数传统的细胞毒性药物单药有效率都比较低(一般2分, Child-Pugh7分白细胞 5倍正常值 和/或 胆红素升高 2倍正常值，血清白蛋白28g/L, 肌酐（Cr）正常上限，肌酐清除率(CCr)50mi/min具有感
8、染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病,不宜进行系统化疗的情况,其他药物多项国际随机临床研究（RCT）都没有证明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的系统治疗但奥曲肽用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外,系统化疗,中医药治疗,中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验, 具有一定的疗效但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分
9、支持,其他治疗生物治疗,生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率适当应用胸腺肽1可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用干扰素及其长效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率,其他治疗抗病毒治疗,具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注意检查和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA) 及肝炎活动抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进
10、行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、干扰素及其长效制剂和胸腺肽1等,其他治疗支持对症治疗,肝癌的治疗全程，应统筹考虑，加强支持对症治疗。包括镇痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况等支持对症治疗对于减轻痛苦、改善患者生活质量、保证抗肿瘤治疗顺利实施是非常重要和必须的,HCC系统药物治疗的适用范围,支持对症治疗肝移植,支持对症治疗,有血管侵犯肝癌的综合治疗模式,合并门脉主要分支癌栓的患者，如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和/或门脉支架植入和TACE当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗TACE”等以外科为主的综
11、合治疗对于下腔静脉癌栓患者，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可以仅采用TACE治疗，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射治疗建议联合或序贯应用系统治疗（如索拉非尼等）,合并门脉主要分支/下腔静脉癌栓,有肝外转移肝癌的综合治疗模式,合并远处转移,已有肝外转移的患者，建议采用系统治疗为主，包括分子靶向药物治疗（索拉非尼）、系统化疗（FOLFOX 4方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；同时可以酌情采用姑息性放疗（控制骨转移疼痛）等,ECOG 34分肝癌的综合治疗模式,ECOG 34分,对于ECOG 3-4分的患者
12、，由于一般健康状况太差，往往无法承受强烈的抗肿瘤治疗，主要是给予支持对症治疗和中医药治疗,基础疾病治疗,在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗,随 访,对于肝癌患者，应当通过监测症状、体征和辅助检查（主要是血清AFP和影像学检查）进行定期随访，监测疾病发展、复发或治疗相关不良反应。一般认为，随访频率为治疗后3年内应该每34个月一次35年期间，宜每46
13、个月一次5年后仍然正常，可以改为612个月一次,结 语,必须高度重视肝癌的早发现、早诊断和早治疗应遵循规范化综合治疗的原则，采取多学科综合治疗的模式制订最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗）等多种手段提高总体疗效立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未来发展的重要方向,背 景,第一部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,原发性肝癌内科治疗进展,第二部分,第三部分,HCC分子靶向治疗研究现状,SHARP/Oriental研究,SHARP试验设计：,Oriental（亚太研究）研究的试验设计与SHARP相似，而入组患者的病情分期
14、更晚,SHARP研究结果,OS,TTP,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延长44% ； TTP 延长 73%,Oriental研究结果,OS,TTP,Oriental研究OS延长了47%；TTP延长了74两项研究结果高度一致，取得了循证医学的高级别证据,N=1200,CDD= 连续每日定量； ECOG东部肿瘤协作组体能状态； 无疾病进展生存期； TACE= 动脉化疗栓塞。Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual M
15、eeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治疗HCC III期临床研究,Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,总生存时间OS(ITT人群),无疾病进展生存期PFS(ITT人群),该研究因舒尼替尼严重不良事件发生率明显高于索拉非尼，且未显著延长患者生存期，因此于2010年4月22日终止,舒尼替尼治疗HCC III期临床研究结果,Finn et al. Am Assoc for the Study of Liver
16、 Disease Annual meeting 2009,Brivanib治疗HCCIII期临床研究,一项开放、单臂、单中心关于贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HCC 的II期临床研究主要研究终点：16周时无疾病进展的患者比例次要研究终点：缓解率，中位PFS，中位OS和毒性,II 期临床研究表明贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HCC可改善患者PFS和OS 但患者长期疗效及安全性仍需后续RCT证实,J Clin Oncol 2009;27(6):843-50,贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HCC II 期临床研究,索拉非尼是目前唯一获得III期临床研究证据支持治疗HCC的分子靶向药物迄今为止，索拉非尼在H
17、CC领域开展的随机试验已经超过了100项，覆盖了HCC的的不同阶段索拉非尼已被多项国际指南（如NCCN、BCLC、AASLD等）推荐用于治疗不可手术切除的HCC索拉非尼单药、索拉非尼与化疗联合、索拉非尼与其他靶向药物联合治疗HCC的临床研究正蓬勃开展,索拉非尼是近年来HCC治疗的重大进展,GIDEON 研究,观察终点安全性疗效OSTTPPFSCRPRSD,GIDEON研究是一项全球多中心、开放性非干预研究,GIDEON 研究第二次中期分析结果,大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果,治疗开始时间（天）,治疗开始时间（天）,Child-Pugh B期较Child-Pugh A期患者肝
18、脏相关不良事件发生率高，但药物相关不良事件发生率相似该初步结果显示Child-Pugh评分是总体生存的预测因子,SECOX研究,入组 51例晚期HCC患者 香港4个中心 新加坡1个中心,肿瘤评价,索拉非尼 + 奥沙利铂+卡培他滨治疗晚期HCC的期研究,首要终点: 总生存 （OS) 次要终点: 无疾病尽早生存（PFS)、肿瘤缓解率 (RECIST)、安全性,80,60,40,20,%,纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究,100,SECOX: 奥沙利铂 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BI
19、D) , 第1-14天（连续给药）. 2周为一个疗程，,http:/clinicaltrials.gov/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,SECOX方案可显著延长晚期HCC 患者的生存时间,SECOX方案可显著延长患者中位PFS和中位OS,SEARCH研究正在进行中,700 例进展期 HCC患者 Child Pugh A级 ECOG PS: 0 或 1分 分层:ECOG评分MVI/EHS地域吸烟情况,首要终点： 总生存(OS)次要终点： 安全性 TTP 疾病控制率（DCR） QoL,索拉非尼 + 安慰剂,索拉非尼 +厄洛替尼,随机化 1:1,目前该研究正在进行中，
20、首例患者入组时间为2009年5月21日,阿霉素索拉非尼治疗HCC II期研究,Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259. ASCO-GI 2008.1报告.,ADM用量: 60 mg/m2,索拉非尼联合小剂量5-FU,索拉非尼联合小剂量5-FU治疗晚期肝癌II期临床研究结果表明：该方案治疗晚期肝癌安全、有效，显著延长患者中位PFS和中位OS,有效延长患者中位PFS和中位OS,一项纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究。,Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-13
21、1,国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析,本统计分析纳入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治疗并符合PAP项目要求，且资料齐全的2973例中晚期肝癌病例具有明确病理分型为肝细胞癌患者1817例,索拉非尼对国内晚期HCC的病情控制效果较佳,经4周或8周确认的CR 77例， PR 642例，SD 2180例总体有效率（CR+PR）为 24.18% 临床获益率（CR+PR+SD） 97.51%中位TTP为8.07月中位索拉非尼治疗时间 9.1月索拉非尼长期应用的耐受性好,TTP,更多的HCC靶向治疗药物正在研究中,这是一项大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验
22、包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与,化疗新进展EACH 研究,试验设计：,FOLFOX4:mPFS 2.97个月,DOX:mPFS 1.80个月,FOLFOX4:mOS 6.47个月,DOX:mOS 4.90个月,EACH 研究 ITT分析结果（305事件）,结论：FOLFOX4方案可明显提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亚组分析显示中国晚期HCC患者获益更明显,除了靶向治疗和化疗，HCC的免疫治疗、基因治疗也取得了一些进展如重组人p53腺病毒注射液 （gendicine ）联合动脉栓塞术治疗肺转移HCC的研究结果显示安全、有效；但样本量较小，此治疗方法的可行性还
23、有待于进一步大规模临床研究的证实近几年有很多关于肝癌免疫生物学的进展，比如慢性炎症癌变过程中的免疫学改变，以及肿瘤的特异性免疫反应等，以此为基础的免疫治疗在肝癌治疗研究中可能会开辟新的途径,Yu M, Chen W, Zhang J . p53 gene therapy for pulmonary metastasis tumor from hepatocellular carcinoma . Anticancer Drugs. 2010 Oct;21(9):882-4,其他进展,APPLE,其他进展,除了靶向治疗和化疗，HCC的免疫治疗、基因治疗也取得了一些进展如重组人p53腺病毒注射液 （gendicine ）联合动脉栓塞术治疗肺转移HCC的研究结果显示安全、有效；但样本量较小，此治疗方法的可行性还有待于进一步大规模临床研究的证实近几年有很多关于肝癌免疫生物学的进展，比如慢性炎症癌变过程中的免疫学改变，以及肿瘤的特异性免疫反应等，以此为基础的免疫治疗在肝癌治疗研究中可能会开辟新的途径,Yu M, Chen W, Zhang J . p53 gene therapy for pulmonary metastasis tumor from hepatocellular carcinoma . Anticancer Drugs. 2010 Oct;21(9):882-4,
