1、心脏标志物Cardiac Markers,心血管系统（cardiovascular system）,腹腔内器官毛细血管,主动脉,右心房,右心室,下腔静脉,上腔静脉,左心室,左心房,肺动脉,肺静脉,肺毛细血管,身体上部周围毛细血管,身体下部周围毛细血管,心脏（heart）,冠状动脉（coronary artery）,供给心脏血液的动脉起于主动脉根部，分左右两支，行于心脏表面左冠状动脉为一短干，分前降支支和旋支,左前降支,后降支动脉,左冠状动脉,右冠状动脉,主动脉,左回旋支,心血管疾病的病理生理机制,冠状动脉粥样硬化性心脏病,急性冠状动脉综合征,心力衰竭,心肌病,高血压,动脉粥样硬化,动脉壁增厚、
2、变硬、弹性减弱和管腔缩小病变动脉壁内层形成黄色粥样的斑块局部出现脂质、复合糖类的积聚，易形成血栓纤维组织增生和钙质沉着，动脉的退化和钙化脂质浸润、血栓形成和血小板聚集、损伤反应、单克隆,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化,正常血管,进展 (Progression),重度,轻度,中度,血管代偿性扩张，维持管腔的直径,失代偿：管腔狭窄,冠状动脉粥样硬化性心脏病,简称冠心病冠状动脉粥样硬化严重粥样硬化或痉挛，使冠状动脉狭窄或阻塞，以及血栓形成造成管腔闭塞，导致心肌缺血缺氧或梗塞的器质性病变冠状动脉狭窄50%,冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary a
3、rtery heart disease, CHD ）,冠状动脉粥样硬化性心脏病,冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery heart disease, CHD ）,急性冠状动脉综合征,急性心肌缺血引起的临床综合征最常见的病因：冠状动脉粥样硬化斑块的糜烂、破裂，斑块内的促凝成分与血液中的血小板和凝血因子作用，导致冠状动脉内血栓形成,急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）,阻塞性血栓,附壁血栓,斑块破裂,粥样硬化斑块,ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）,非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）,不稳定型心绞痛（UA）,急性冠状动脉综合征,急性心肌
4、梗死（acute myocardial infarction，AMI ）冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久的缺血导致心肌坏死临床上有持续性胸痛、发热、血清心肌损伤标志物升高，心电图有动态改变,因缺血引起任何大小的心肌坏死均为心肌梗死,心肌再灌注及再灌注损伤,血流灌注：单位时间内流入器官内的血液量再灌注：AMI发生后采取紧急的溶栓和介入治疗，目的是及时恢复 血液灌注，减轻心肌损伤，称为再灌注再灌注损伤：有时再灌注反而会加重心肌损伤和功能障碍，称为再灌 注损伤,溶栓或介入治疗90分钟后，再灌注成功者由于恢复血液供应，缺血区积聚的标志物迅速冲洗入血，因此会观察到心肌损伤生物标志物提前
5、出现迅速上升和下降若实施再灌注后，心肌损伤标志物出现显著而持续的新升高，表明再灌注损伤,心力衰竭,心力衰竭(heart failure,HF),心脏结构或功能性疾病,心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足 不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段 呼吸困难、疲乏和水肿大量的体液调节因子参与： 精氨酸加压素、内皮素、细胞因子、 利钠肽（ANP、BNP、CNP）,心肌病,原发于心肌改变，伴有心功能障碍的一组疾病心室扩张、室壁变薄或变厚、心腔限制、心肌细胞减少、代之以脂肪细胞浸润常伴随心肌损伤，从无症状到各种形式的心律
6、失常、猝死、心力衰竭患病率仅次于冠心病，是心衰的第二位原因，占青少年和运动猝死原因的第一位,心肌病（cardiomyopathy）,心肌病,原发性,继发性,扩张型,致心律失常型右室,限制型,肥厚型,右心室进行性纤维脂肪变,收缩正常，心壁不厚，单或双心室舒张功能低下及扩张容积减小,左心室或双心室肥厚，通常伴有非对称性室间隔肥厚,左心室或双心室扩张，有收缩功能障碍,正常心脏,高血压,体循环动脉收缩期和/或舒张期血压持续升高小动脉病变长期高血压可致心肌肥厚，小动脉壁/腔比增加常伴随代谢功能紊乱：肾功能异常、脂代谢异常、血糖及电解质异常,高血压（hypertension）,肾衰,中国心血管病2016报
7、告,我国心血管病人至少2.9亿人,医学检查技术,95% AMI,心脏标志物（cardiac biomarkers）,循环血液中可测出的生物化学物质能够敏感、特异地反映心肌损伤及其严重程度用作心肌损伤的筛查、诊断、评定预后和随访治疗效果的标志正常情况下，主要或仅存在于心脏；在心脏或心血管异常情况下由心脏大量释放,心脏标志物(cardiac biomarkers),Mb,CK-MB,cTn,心脏标志物（cardiac markers）,心肌酶,肌酸激酶及同工酶,天门冬氨酸氨基转移酶,乳酸脱氢酶及同工酶,-羟丁酸脱氢酶,心肌蛋白,肌钙蛋白,肌红蛋白,心型脂肪酸结合蛋白,B型利钠肽及B型利钠肽原N端肽
8、,肌酸激酶及同工酶（CK & CK-MB）,肌酸激酶（creatine kinase，CK）,心肌、骨骼肌、平滑肌、脑组织等组织细胞的细胞质和线粒体中催化肌酸被三磷酸腺苷(ATP) 磷酸化的反应及其逆反应,肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme）,M和B两种亚基组成的二聚体：CK-MM（肌型）、CK-BB（脑型）、CK-MB（心型）,骨骼肌里几乎都是CK-MM脑中CK-BB含量明显高于其他组织心肌是唯一含CK-MB较多的器官,正常人血清：CK-MM为主，CK-MB较少并主要来源于心肌，CK-BB含量极微,血清CK-MB,心肌损伤，CK-MB大量释放,肌酸激酶及同工酶
9、（CK & CK-MB）,1. 总CK活性测定（推荐酶偶联法为参考方法）,340nm,2. 血清CK-MB活性测定（免疫抑制法）,抗M 亚单位抗体抑制M 亚单位活性，用CK 测定试剂测定B 亚单位活性受巨CK和CK-BB干扰,血清是CK 测定的适宜标本；也可用肝素血浆，其他抗凝剂（如拘橡酸、氟化物等）抑制CK 活性，不宜用作CK 测定红细胞不含CK，轻度溶血不影响测定结果；中重度溶血时，红细胞释放的ATP 及G-6-PD等物质影响测定结果血清CK 相对不稳定，采集后应尽快测定；短期保存，应存于4；若需长期保存，应存于-70 ,肌酸激酶及同工酶（CK & CK-MB）,CK/CK-MB：AMI发
10、病后4-6h出现增高，9-24h达到高峰，48-72h恢复正常早期诊断、诊断效率高、特异性强估计梗死部位：前壁、前侧壁 后壁、后侧壁、前间壁 心内膜下判断梗死面积：梗死面积与CK活性成正比CK-MB的特异性和敏感性都高于总CK，是无条件测定肌钙蛋白情况下的首选心肌标志物溶栓后再灌注指标：AMI患者溶栓后再灌注可引起血清CK、CK-MB活性增高，导致峰值时间提前不适用于发病时间较长的AMI,天门冬氨酸氨基转移酶（AST）,天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）,广泛分布全身组织，心肌、骨骼肌、肝脏和肾脏中最丰富，这些组织损伤或坏死时，血清中AST 升
11、高AMI发病后6-12h出现增高，24-48h达到高峰，持续57d左右多种器官病变均可致血中水平升高，特异性不高，单纯升高不能诊断AMI,不推荐血清AST用于急性心肌梗死的诊断,红细胞富含AST，轻度溶血即可致AST水平非病理性显著升高重度脂血引起AST活性增高24h内活性稳定，超过活性增加,乳酸脱氢酶及同工酶（LD）,乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LD/LDH）,无氧酵解中调节丙酮酸转化为乳酸的极重要的酶肝脏、心脏、骨骼肌、肺、脾脏、脑、红细胞、血小板等组织细胞的胞浆和线粒体5种同工酶，两种不同亚基（M、H）构成四聚体,乳酸脱氢酶及同工酶（LD）,AMI等心肌损伤发
12、生后，8-12h 血中LD及LD1始出现升高，3d 左右达峰值，8-12d缓慢恢复正常敏感性低，同工酶谱检测周期较长，不能满足AMI早期诊断需要 分布广泛，多种疾病可致升高（AMI、肝病、白血病、恶性肿瘤、恶 淋巴 瘤等），特异性低 红细胞中LD丰富，AMI患者溶栓中溶血，无法用于评估再灌注,血清是LD测定的适宜标本，血浆因可能含少量血小板而不宜血液凝固后应尽快分离血清，溶血标本不可用作LD 测定LD 在室温下相对稳定; LDH 或其部分同工酶对低温敏感， 4 或-20 贮存可造成LDH 活性降低,不推荐LD用于AMI诊断,-羟丁酸脱氢酶（HBDH）,含H亚基的LD对作用物的特异性差，还可催化
13、-羟丁酸脱氢，故临床上称为-羟丁酸脱氢酶不是一个独立的特异酶，而是含有H亚基的的总称（主要为LD1和LD2之和）对诊断心肌疾病和肝病有一定意义曾用于心肌梗死的实验诊断，日前已很少用于此临床目的血清HBDH/LDH 比值有时可用于心脏疾病和肝脏疾病的鉴别诊断,-羟丁酸脱氢酶（- hydroxybutyrate dehydrogenase， -HBDH）,心肌肌钙蛋白（c-TN）,心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，c-Tn）,心肌肌原纤维细肌丝上结合Ca2+、触发兴奋-收缩耦联的调节蛋白3种亚单位：c-TnC、c-TnI、c-TnT c-TnC ：结合Ca2+ c-TnI ：肌动蛋白
14、抑制亚基 c-TnT：原肌球蛋白结合亚基, 推动 肌 肉收缩,c-TnT 和c-Tnl 是心肌特有的抗原，可利用抗cTnT和cTnl 的特异抗血清进行测定当心肌损伤或坏死时，可因心肌细胞通透性增加和(或) cTn 从心肌纤维上降解下来而导致血清cTn 增高血清cTn 浓度可反映心肌损伤的情况，是心肌损伤的特异性标志物,心肌肌钙蛋白T（c-TnT）,大多数在细胞质中以复合物的形式存在于细肌丝上，只有6%-8%以游离的形式存在于心肌细胞的胞质中当心肌细胞损伤时，胞浆中游离c-TnT较早释放形成第一个峰，随后细肌丝上的c-TnT逐渐释放而出现第二个峰AMI发病后3-6h升高，10-24h达峰值（可达
15、参考值的30-40倍），10-15d恢复正常cTnT浓度变化对诊断心肌缺血损伤的严重程度有重要价值,检测方法：电化学发光法,在判断微小心肌损伤方面也有价值：不稳定型心绞痛的预后评估用于判断急性心肌梗死大小用于溶栓后再灌注的判断，溶栓成功病例呈双峰，第一峰高于第二峰,心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，c-TnT）,cTnT是目前公认的诊断急性心肌梗死的最佳确定性标志物,心肌肌钙蛋白I（c-TnI）,心肌细胞胞浆中约3%以游离的形式存在，97%与心肌结构蛋白结合（ 90% cTnI cTnC复合物 ）在骨骼肌发育的各个阶段都不表达，具有高度的心肌特异性（可达100%）是AMI十
16、分敏感和特异的标志物，心肌损伤后4-6h释放入血，达到诊断决定值，14-36h达峰值，5-10d恢复正常用于溶栓后再灌注的判断，冠脉复通后30-60分钟优于CK-MB和肌红蛋白判断心肌梗死面积可敏感地测出小灶可逆性心肌损伤的存在：不稳定型心绞痛心绞痛,检测方法：化学发光法参考区间：hs-cTnI0.04ng/mL AMI诊断的out-off值为0.5ng/mL,心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，c-TnT）,c-TnT & c-TnI,cTnT和cTnI为心脏特有，特异性和敏感度高于CK，不仅能检测出AMI，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎有较长的窗口期（在血清
17、中存在的时间），有利于诊断迟到的AMI和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤双峰的出现，易于判断再灌注成功与否肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围有较好的相关性，如胸痛发作6小时后，血中肌钙蛋白浓度正常可排除急性心肌梗死在对AMI的诊断方面cTnI和cTnT无显著差异在损伤发生6小时内敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差,NSTE-ACS诊断和治疗指南（2016）,肌红蛋白（Mb）,肌红蛋白（myoglobin，Mb）,存在于横纹肌（骨骼肌和心肌）胞浆中的一种氧转运蛋白心肌中含量较丰富，存在于胞浆中，分子量较小，故心肌损伤早期即可入血AMI发生2h后，
18、血中Mb水平即可增高于参考范围上限，6-9 h达峰值，如无再梗死发生约24-36 h内即降至正常,Mb是至今出现最早的AMI标志物用于判断再灌注是否成功消除快，能用于判断再梗死胸痛发作2-12小时内，Mb阴性可排除AMI特异性差，骨骼肌受损亦增高窗口期太短，AMI发作16h后测定易出现假阴性,心型脂肪酸结合蛋白（h-FABP）,心型脂肪酸结合蛋白（heart fatty acid binding protein, h-FABP）,脂肪酸结合蛋白（fatty acid binding protein, FABP）：是一种分子量为15 kD的胞内蛋白质，在脂肪酸代谢活跃的组织中含量丰富，如心肌、骨
19、骼肌和肠等心型脂肪酸结合蛋白（heart fatty acid binding protein, h-FABP）：存在于心肌细胞质中，心肌中高浓度表达， 含量是骨骼肌、肝、肾等的l0倍以上，具有相对特异性,FABP是敏感的早期心肌损伤标志物，灵敏度优于Mb和CK-MB血中FABP水平在AMI发生后0.5-2h即可显著升高，6h左右达峰值，可超过参考范围上限l0倍以上，约12-24h恢复正常是AMI早期诊断的重要生化指标之一,心肌损伤标志物,ESC 在2011 年颁布的NSTE-ACS 指南中已将hs-cTn作为ACS 诊断和危险分层的主要依据,B型利钠肽及B型利钠肽原N端肽（BNP & NT-
20、pro BNP）,B-Type Natriuretic Peptide (BNP),Pre-Pro-BNP1-134（前BNP原）,26-氨基信号序列,NT-proBNP,BNP,Pro-BNP1-108（前BNP）,t1/2 = 18 分钟,t1/2 = 60-120 分钟,钠尿肽家族共有三种肽：心利钠肽（ANP），脑（或B型）利钠肽（BNP）和C型利钠肽(CNP)BNP由心肌细胞响应心室壁压力的增加而释放主要由心室分泌，少量由心房分泌，其前体分子Pro-BNP被剪切后以BNP的形式出现在血液中这个剪切的过程还导致N末端对应物NT-ProBNP的形式出现在血液中，在收缩时心力衰竭(HF)时该
21、分子的血液浓度增加。,B型利钠肽原N端肽（ NT-proBNP ）,半衰期为120 分钟，体外稳定性强，在心力衰竭患者血液中的浓度中较BNP 高，因此在某些情况下更利于心力衰竭的诊断通过肾小球滤过清除，因此在血液中的浓度受肾功能影响较大NT-proBNP 升高：急慢性心力衰竭、冠心病、慢性肾病等疾病是慢性HF最强的独立预后因素之一，并适用于不同严重程度的心力衰竭患者是稳定和不稳定性冠心病重要的独立预后因素，有助于预测以后发生心力衰竭和死亡危险还可以用于鉴别诊断急性呼吸困难,检测方法：电化学发光法参考区间： 75 岁),欧洲心脏病协会将BNP检测列入诊断或排除心衰指南,B型利钠肽（BNP ）,半
22、衰期约为20 分钟，不稳定血中BNP主要通过与钠尿肽清除受体结合，代谢途径不受肾脏影响与其他利钠肽及其前体相比是评价心室超负荷更敏感和特异的指标，可用于慢性心力衰竭（CHF）的诊治BNP 测定可用于心衰诊断、危险分级、疗效监测和预后评估心衰患者无论是否出现心衰症状，BNP 水平均明显升高，幅度与心衰严重程度成正比可作为独立危险因素对充血性心力衰竭和急性冠脉综合征患者进行危险分级对急性呼吸困难患者，BNP 可用于鉴别诊断心力衰竭引起的呼吸困难和其他原因引起的呼吸困难,检测方法：化学发光法参考区间： 300pg/ml：轻度HF600pg/ml表明中度HF900 pg/ml表明重度HF,BNP &
23、NT-proBNP,BNP/NT-proBNP可以用于HF的排除或者确认：急性状态下HF体征和症状不典型患者，或非急性情况下有疑似HF体征和症状的患者病人出现HF时，血中BNP/NT-proBNP水平增加；当HF通过治疗得到控制时，血中BNP/NT-proBNP水平下降；HF的病人或HF通过治疗得到控制的病人，其血中BNP/NT-proBNP水平仍高于心脏正常的人BNP/NT-proBNP有很高的阴性预测价值，BNP/ NT-proBNP正常可排除HF的存在BNP/NT-proBNP是容量依赖性激素，其他可产生水钠潴留、血容量增多的病症，亦可导致血浆BNP/NT-proBNP水平升高，BNP/NT-proBNP不能作为HF的唯一诊断指标,谢谢！,思考题,1. 目前公认的诊断急性心肌梗死的血清学标志物2. 诊断或排除心衰的血清学标志物,
