1、抗菌药物引起出血性不良反应及其处理措施,患者，女，86岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入院。入院实验室检查:血浆凝血酶原时间（PT） 15. 4 s，凝 血 酶 原 活 动 度（PTA） 82%，国际 标 准 化 比 值（INR）1. 23，活化部分凝血 活 酶 时 间（ APTT）36. 4 s，血小板123109L-1。给予头孢哌酮/舒巴坦钠1. 5 g ivgtt tid。用药至第7天，实验室检查：PT 105. 8 s，PTA 13%，INR 3. 82，APTT 49. 7 s，血小板123109L-1。患者凝血功能出现严重异常，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约2
2、cm3 cm瘀斑1处。立即停用头孢哌酮/舒巴坦钠，输注新鲜冰冻血浆400 mL，之后每日输注200 mL，并同时给予维生素K1 10 mg im bid；卡络磺钠60 mg ivgtt qd。至第15天，患者血尿消失，皮肤未见有新出血点。复查凝血功能恢复正常。,举 例,患儿，男，56 d，患儿母亲口服阿莫西林0. 5 g，tid，用药期间未停止哺乳，患儿母亲服药4次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，PLT 4109L-1，诊断为血小板减少性紫癜，入住儿科重症监护室。急输入血小板支持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中未见新出血
3、点，血小板指标逐渐改善，治疗至第12天PLT上升至469109L-1，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。,举 例,患者，男性，74岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙星0. 3 g，静脉滴注，qd。用药前查PLT 108 109L-1，用药至13 d时PLT降至10109L-1，立即停用左氧氟沙星，连续3 d输注血小板，同时给予其他支持治疗，治疗12 d后患者血小板恢复至105 109L-1。 目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、环丙沙星。,举 例,患者，男性，74岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤，予庆
4、大霉素、眼宁肌注，每日2次；50% 葡 萄 糖注 射 液40ml 加 维 生 素 C lg、地塞米松5mg静脉推注，每日1次；0.25% 氯霉素滴眼液点眼，4小时1次。治疗第5天患者 出现氯霉素点眼后刺痛感加重，双上肢出现多处红紫色片状斑块，并有疼痛。查血小板 90 109L-1，出凝血 时间正常。停用氯霉素滴眼液，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐变小，色泽变浅，10天 后 疲 斑 消 失，血 小板计数 200109L-1。,举 例,患者，女性，38 岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后予青霉素800万 U 及 0.2% 甲硝唑注射液静脉滴注，术后3天患者乏力、头晕，查血小板100109L-1，立即停用
5、甲硝唑，改用卡那霉素，2天后患者头晕症状减轻，血小板升至218109L-1。,举 例,29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，10例有严重出血，面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。 10例患者中还有胃肠道出血2例，肺内出血2例，肉眼血尿1例。在万古霉素治疗开始后8 d，血小板计数平均下降93%。平均最低值计数为13.6109L-1。停用万古霉素1周后血小板恢复至正常值。,举 例,利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，24例出现血小板减少症，血小板计数显著下降，平均出现在治疗的第7天，最低值出现在停药后1 2 d。 3例男性患者，年龄46 91岁，给予利奈唑胺600 mg，静脉滴注，b
6、id。给药前PLT正常，治疗3 17 d后均出现血小板减少。 PLT分别为95109L-1、74109L-1、86109L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺培南/西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2 9 d后PLT恢复正常。,举 例,引起出血性不良反应的抗菌药物涉及种类：-内酰胺类 氟喹酮类糖肽类唑烷酮类氯霉素磺胺类利福霉素类,举 例,药物引起的出血性不良反应 在临床治疗中，经常可见到部分患者在应用某一药物治疗疾病的过程中，发生出血性不良反应，其引起出血的本质包括血小板减少、维生素K缺乏、凝血因子减少、凝血酶原时间延长等。相关报道表明,在药物引起的出血性不良反应中，抗菌药物占有很大
7、的比例。,概 述,临床表现 主要为皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血等。,抗菌药物引起出血性不良反应可能的机制,抗菌药物致凝血功能障碍可能机制,代表药物：氯霉素、两性霉素B,可能机制,血小板的作用,凝血机制,凝血机制,谷氨酸-羧基化反应,谷氨酸-羧基化反应,维生素K是谷氨酰羧化酶（glutamyl carboxylase）的辅助因子，该酶催化特殊谷氨酸残基转化为-羧基谷氨酸残基；-羧基谷氨酸成分起着Ca2+螯合剂的作用；钙与凝固蛋白的-羧基谷氨酸残基结合使得这些蛋白粘附在血小板的表面上，在表面上会发生许多血液凝固级联反应。,谷氨酸-羧基化反应,带有 N-甲基硫四氮唑
8、侧链基团结构的药物，其分子结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素 K 参与谷氨酸 -羧化反应，导致依赖维生素 K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。,头孢哌酮结构式,N-甲基硫四氮唑,引起出血性不良反应的抗菌药物及其处理措施,常见药物：氯霉素、两性霉素 B 等特点：具有明显的骨髓抑制作用，起病隐匿，可导致骨髓造血功能受损，骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。此类反应的严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。处理措施：这类药物在使用过程中应常规监测 PLT，一旦发现血小板减少及时停药多可恢复，严重者输注血小板可奏效。少数情况下，氯霉素所致骨髓抑制，与剂量无明显相关性，导
9、致持续骨髓抑制性血小板减少和全血细胞减少，停药后也难以恢复。,骨髓抑制作用,骨髓抑制作用,起病较快，主要与免疫异常有关，骨髓巨核细胞数正常或增加，但外周血循环内血小板破坏增加。 药物自身免疫性常见药物：磺胺类特点：与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。 药物的半抗原性常见药物：-内酰胺类、大环内酯类特点：作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。处理措施：及时停药，一般情况下会自行恢复，对于病情
10、严重者可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白或输注血小板等。,免疫性PLT减少,免疫性PLT减少,维生素 K 的来源有两个方面: 一方面由肠道细菌合成的维生素K2，占维生素 K 来源 50% 60% ; 另一方面从食物中摄取的维生素 K1，占维生素 K 来源的 40% 50% 。维生素 K1和维生素 K2药理活性基本一致。常用药物：广谱抗菌药物。头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。氯霉素及甲砜霉素，长期口服。特点：可广泛抑制肠道内产生维生素 K2的菌群，而致维生素 K缺乏。此时维生素 K 依赖性凝血过程阻断，使凝血因子减少，从而发生出血性不良反应。处理措施：用药过程中加强监护，对长期使用广谱抗菌
11、药物的高危人群，必要时可预防性给予维生素K 注射液，并进行监测。,影响维生素K合成,影响维生素K合成,常用药物：拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等。特点：上述抗菌药物其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸-羧基化反应，导致依赖维生素K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。头孢哌酮/舒巴坦在头孢菌素类抗菌药物中引发出血的倾向较高，还可能与其主要经过胆道排泄进入肠道，肠道正常菌群受到抑制，导致维生素 K 合成减少有关。处理措施：用药期间，建议每周至少做 1 次血小板计数及凝血常规监测，一旦发现相关
12、指标异常，及时停药，必要时可给予维生素K。,影响谷氨酸-羧基化反应,影响谷氨酸-羧基化反应,其他可能引起出血的抗菌药物,除上述抗菌药物引起的出血性不良反应的可能机制外，还有报道称抗菌药物可通过以下途径引起出血性不良反应： 抗血小板聚集常见药物：拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。特点：此类药物 7 位碳原子的取代基中有 -COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。 致凝血酶原时间延长等其他机制青霉素 G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日 300mg/kg，减量至 200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子减少）。此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。,抗菌药物引起出血性不良反应的影响因素,抗菌药物引起出血性不良反应影响因素,对 策,对 策,治疗时注意预防和处理相关不良反应,避免进一步出血的发生,一般可自行恢复,注意监护，尤其高危人群，长期用广谱抗菌药必要时可予VitK1并监测,
