1、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(Ornithine Transcarbamylase Deficiency, OTCD）,主讲人：谭新睿 湘雅二医院儿童医学中心,OTCD是最常见的由于尿素循环障碍所致的高氨血症 北京大学第一院： 26例尿素循环障碍患儿中： 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症15例(57.7%), 瓜氨酸血症型5例(19.2%), 瓜氨酸血症型3例(11.5%), 精氨酸血症3例(11.5%)。 日本： UCD中OTCD约占半数, 瓜氨酸血症次之发病年龄:新生儿期-青春期 26例中3例(11.5%)为新生儿期发病,13例(50.0%)为婴儿期发病,7例(26.9%)于1 3岁发病,3例(1
2、1.5%)为6 13岁起病。 11例(42.3%)有异常家族史。,高氨血症与尿素循环,小儿高氨血症是以血氨水平异常升高、中枢神经系统功能障碍为主要表现的临床综合征。由于尿素循环或其相关的代谢旁路特异性酶缺陷所引起。氨对神经系统、肝脏有很强的毒性,严重高氨血症急性期可导致脑水肿,脑内广泛星形细胞肿胀,肝脏线粒体多形性改变。缓解期可见脑皮质萎缩、鞘生成不良、海绵样变性。氨在肝进行鸟氨酸循环合成尿素是氨的主要去路鸟氨酸循环（ornithine cycle）又称尿素循环（urea cycle）过程：先在肝细胞线粒体中进行，后在其胞浆中进行,高氨血症的分类,1.CO2、氨和ATP缩合形成氨基甲酰磷酸 2
3、.氨基甲酰磷酸和鸟氨酸反应生成瓜氨酸限速 3.瓜氨酸与天冬氨酸反应生成精氨酸代琥珀酸 4.精氨酸代琥珀酸裂解成精氨酸和延胡索酸 5.精氨酸裂解释放出尿素并再形成鸟氨酸,Urea cycle分为5个步骤,尿素循环障碍可分为5种类型1.1型高氨血症，因氨基甲酰磷酸合成酶1缺陷引起2.2型高氨血症，因OTC缺陷引起，X连锁遗传病3.瓜氨酸血症，罕见，一类病人由于精氨酸代琥珀酸合酶活性缺失，另一类人精氨酸代琥珀酸合酶活性降低4.精氨酸代琥珀酸尿症，罕见，因精氨酸代琥珀酸裂解酶缺陷，以血、脑脊液、尿液中精氨酸代琥珀酸水平升高为主要特征5.高精氨酸血症，因精氨酸酶的水平降低。,尿素循环,Xp21.1,OT
4、CD临床表现,以中枢神经系统表现为主。血氨升至200mol/L左右时多表现为嗜睡惊厥,达到400mol/L以上将出现昏迷、呼吸困难。严重高氨血症急性期死亡率极高,存活者常遗留严重神经精神损害。尿素循环障碍完全性酶缺陷患儿发病早,哺乳数次后出现爆发性高氨血症,临床表现类似“败血症、缺血缺氧性脑病”,新生儿早期死亡率极高，很多患儿得不到病因诊断。部分性酶缺陷患儿可于婴儿至成年各个时期发病,个体差异很大。患儿多起病隐匿,发病之前智力发育正常,常因高蛋白饮食、感染、药物等因素诱发发作,病程呈间歇性或慢性进行性。多因惊厥、智力运动落后、意识障碍来院,病程2个月6年余, 可被误诊为“脑性瘫痪、病毒性脑炎、
5、癫痫”。秦炯等报道8例患儿智力运动发育正常,因间断呕吐、头痛、嗜睡、昏迷、肝功能异常1个月 9年就诊,而被误诊为 “再发性呕吐、病毒性肝炎、瑞氏综合征”。OTCD为X连锁遗传，男性症状重于女性，而其他的UCD均为常染色体隐性遗传。,辅助检查,血氨测定血氨升高是诊断高氨血症的主要标准, 患儿血氨水平常高于200mol/L(正常值35mol/L)。2. 氨基酸定量分析血浆瓜氨酸低于1.0mg/L(正常对照3.0 1.0mg/L)、尿乳清酸高于10mmol/mol肌酐(正常对照 10mmol/mol肌酐)为高氨血症型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症）血浆瓜氨酸高于7.0mg/L、尿乳清酸高于10mmol
6、/mol肌酐、精氨酸低于2.0mg/L(正常对照4.0 2.0mg/L)为瓜氨酸血症型(精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症, arginosuccinate synthetase deficiency, ASD）。血浆精氨酸高于12.0mg/L为精氨酸血症(精氨酸酶缺乏症, arginase deficiency, AD)。 注意：缓解期可无特殊改变，需要急性发作期反复检测。,尿素循环障碍的临床和实验室筛查研究. 中华儿科杂志. 2005,血气分析及尿有机酸测定可以确定有无代谢性酸中毒或呼吸性碱中毒, 排除伴有高氨血症的有机酸尿症。肝活检经肝活检几乎可以测定尿素循环中所有缺陷的酶, 如CPS 、OTC
7、、AS 、AL 及精氨酸酶等。其他生化检查如肝功能、血糖等测定以判断有无肝脏疾病及有机酸尿症(血糖降低)。基因诊断及产前诊断对于部分基因结构已明确的高氨血症如OTC 缺陷症、CPS 缺陷症, 可以采用分子生物学方法进行基因诊断和产前诊断。,辅助检查,迟发型鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症一例并文献复习，中华儿科杂志，2015,MRI,Brain imaging in Urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2010,急诊高氨血症的治疗 应立即采取有力措施使氨尽快从体内排出, 同时给予足够的热量及必需氨基酸以减少体内蛋白质的分解 静脉输入足量液体及电解质, 为补充
8、热量可加入葡萄糖及胰岛素, 静脉输入脂肪每天1g/kg 。静脉输入苯甲酸钠和(或)苯乙酸钠 苯甲酸钠能与内源性甘氨酸结合形成马尿酸, 后者的肾脏清除率甚高, 苯乙酸钠与谷氨酸结合形成苯乙酸谷氨酸而易从尿中排除。急救时可用苯甲酸钠及苯乙酸钠各250mg/kg加入10 %葡萄糖, 液体量按20ml/kg 计算, 于2 小时内静脉输入, 以后每日给苯甲酸钠和苯乙酸钠各250 500mg/kg 静脉输注。盐酸精氨酸 除因精氨酸酶缺陷所致高氨血症外, 其余病例均可采用盐酸精氨酸治疗。对新生儿首次发生高氨血症而病因尚未查明前, 在急救中可给予精氨酸, 以后病因明确了再调整治疗方案。对继发于有机酸血症的高氨
9、血症, 精氨酸无治疗作用。,急诊高氨血症的治疗 3. 血液透析或腹膜透析在给予以上治疗数小时后血氨水平若无明显下降, 应采用血液透析或腹膜透析疗法, 在开始透析数小时后血氨水平可明显下降, 大多数患者经48 小时透析血氨水平可恢复正常。 4. 新霉素及乳果糖的应用为了减少肠道细菌产氨, 应尽早经鼻饲或灌肠 给予新霉素或乳果糖, 患儿经急救措施神经系统危重症状得以改善后, 可能还需数日神志才能完全清醒。,长期治疗 饮食治疗无论高氨血症是否由于先天遗传性酶缺陷所引起, 所有患者均应限制蛋白质的摄入, 每天供给蛋白质1 2g/kg 。用药物促进氨的排除对于有尿素循环缺陷者需较长期应用苯甲酸与苯乙酸每
10、天250 500mg/kg 、精氨酸200 400mg/kg (苯乙酸因有特殊氨味可能较难长期使用); 在以上治疗中宜补充肉碱, 因苯甲酸和苯乙酸都可能引起体内肉碱缺乏。肝移植 适用于OTC活性完全缺乏的患者,An Integrated Approach to the Diagnosis and Prospective Management of Partial Ornithine Transcarbamylase Deficiency. Pediatrics. 2010,病例,患儿女, 10 岁, 因反复头痛1 年, 阵发性意识障碍2 个月 入院。患儿于1 年前无诱因反复头痛, 无其他伴随症
11、状, 2个月前开始出现烦躁, 意识不清, 呕吐。当地医院诊为“ 病毒性脑炎” , 治疗3 4 d 后神志渐清。4 d 前出现嗜睡, 昏迷, 抽搐1 次。当地医院仍按“ 病毒性脑炎” 治疗, 无好转, 逐转入本院。起病以来患儿精神食欲欠佳, 无发热及呼吸困难。病前无头部外伤史。患儿系第2 胎第2 产, 足月顺产, 生后无窒息。平素喜素食, 此次发病前曾食用较多鸡蛋。现读小学一年级(复读生), 成绩差。父母非近亲婚配, 其母亦喜素食, 有头痛病史,4 年前曾患“病毒性脑炎”(当地医院诊断)。体检:体温37C , 呼吸22 次/min, 脉搏85 次/min, 血压110/70 mmHg(1 mmH
12、g =0.133 kPa), 体重25 kg , 身高132 cm ,发育营养可, 神志模糊, 呼吸平稳, 无发绀, 双瞳孔等大正圆,对光反射迟钝, 颈无抵抗, 心肺腹检查无异常, 四肢肌力及肌张力减低, 浅反射未引出, 双巴彬斯基征、克匿格征及布鲁辛斯基征阴性。,入院后查电解质, 肝、肾功能, 血气分析无异常。血沉,补体, 类风湿因子, 抗核抗体及脑电图正常。头颅CT, MRI未见异常。脑脊液常规生化及培养均正常。查-羟丁酸, 乳酸正常, 血氨183 mol/ L(正常60 mol/ L), 血氨基酸分析瓜氨酸明显减低(Orn 0.20 mol/mg)。尿乳清酸增高, 定量21.009 5
13、mg/mg 肌酐, 尿GC/MS 分析诊断为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithine transcarbamy lase deficiency , OTCD)。测其智商65。家庭其他成员尿GC/MS 分析, 发现其母亦为OTCD 患者, 其父兄正常。给予低蛋白高热卡饮食, 蛋白质控制在1 1.5 g/(kgd), 热卡6.3 8.4 kJ/(kgd), 2 3 d 后患儿明显好转, 神志清楚, 复查血氨为89.8 mol/L, 继续治疗3 d 症状完全消失。,OTCD总结,临床表现不特异，极易误诊OTC缺陷，X 连锁遗传多有摄入过量蛋白质的诱因血氨、血尿筛查、基因诊断确诊治疗: 控制蛋白摄入 静脉滴注 苯甲酸钠250 mg/(kgd) 苯乙酸钠250 mg/(kgd) 10 %盐酸精氨酸2 ml/(kgd) 短期使用抗生素, 减少肠管内氨的形成。,THANK YOU!,
