1、谢沐风 上海市食品药品检验所, 我为CFDA献一计,仿制药一致性评价是否应这样开展？,(1) 请将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢您的配合！(2) 请勿交头接耳，请保持会场安静。(3) 无需拍照，会后与您分享讲义。, 以下内容仅代表个人专业认知与体会，不代表所在单位和官方观点。 本人享有此讲义的知识产权。,声 明,本 人 工 作 经 历, 1990年1995年 日语药学班本科 1995年1998年 药物分析专业硕士研究生 1998年至今 在上海市药品检验所工作至今 十分了解行业现状、内幕，甚至大量潜规则 2003年8月 2004年2月 公派赴日本国家药品检验所进修
2、，恰逢该国药品品质再评价工程如火如荼开展，师从该项工程“总设计师”，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。,2015年4月11日 潍坊年会已做过发言题目：我国仿制药为何做不好！,第一步：药学研究 过去10年，CDE对溶出度试验之重要性嗤之以鼻、不屑一顾；相反：要求企业将“杂质研究进行到底”，切勿漏检！,第二步：生物等效性试验没有失败的潜规则在业内横行多年，相关部门视而不见、甚至掩耳盗铃！（2015年7月22日CFDA颁布“临床自查公告”宣告了该潜规则的终结）第三步：临床上愈来愈多的国产仿制药呈现安全无效现状，导致患者和医生愈发倾向使用原研药。,第四步：上市抽查按中国药典检验，由于溶出度试验要求
3、十分宽泛，使得企业“想不合格都难”！导致部分安全无效的仿制药上市。,卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线,完美制剂的完美表达！,桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和45分钟时分别取样测定，限度分别为不得过55%和不得少于70%,中国药典（2015年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、70限度,制订溶出度试验质量标准的顶层设计路线图,第1步：购买来至少3批原研制剂上市样品。第2步：深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线 找到并确立最有区分力的试验条件 将其订入质量标准。第3步：随后通过该质量标准来“撬动”和“推动”仿制制剂的深入研发与质量控制。 绝非是以“以仿制
4、制剂为出发点，以仿制制剂溶出曲线作为质量标准制订依据”。,尼群地平片的四条溶出曲线,桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温-80），60分钟，限度均为80%,中国药典（2015年版）：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分钟，75%限度,来 氟 米 特 片,中国药典2015年版：桨法、100转、以30%乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质、900ml、45min、75%限度。（但却制订了3个已知杂质）美国药典2015年版：桨法、100转、以水为溶出介质、1000ml、30min、85%限度。日本：同美国，但转速采用50转
5、！,【向国家】洋洋洒洒写过几万字的我国如何效仿日本、开展仿制药质量与疗效一致性评价建议书，三次上书均石沉大海，只好于2009年伊始在丁香园开办“溶出度专栏”，并通过撰文、讲课等方式，力争实现“自下而上”的变革！,回国后曾数次在体制内献言献策，但均石沉大海,【2009年向CDE建议、依然杳无音讯】口服固体制剂仿制药研发立卷审查重点(1) 连续三批、每批10万片。(2) 在有针对性溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研一致后再去做BE试验（再辅以有关物质的“锦上添花”）。(3) 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”,2）然而，CDE根本不待见溶出！ 2011年与我同学（CDE审评员）的对话 业
6、内三大专业人员状态（合成人员抠杂质抠到“跳楼”、分析人员抠杂质抠成“半精神病”、制剂人员整天打游戏，哈哈）,2010年1月，与原CDE主任张培培畅谈溶出度试验之重要性后，翻译日本橙皮书，并全部登载于CDE官网,3）曾上书：给我1个亿，让我剖析1000个时髦品种的“原研制剂多条特征溶出曲线”，随后以该数据库推动我国仿制制剂开发，并以此作为未来市场监管抽查的评价手段。最终，我可以还给国家几万亿 十几万亿！依然未被采纳！,2008年，国家重大创制新药项目出台，国家投入几十亿巨额资金搞创新药研发，结果呢？,4） 只有做好仿制药，才能夯实一个国家的制剂产业链，创新药研发自然水到渠成，否则就是好高骛远、痴
7、心妄想。（现在、很多老总肠子悔青）,无数次劝慰国内企业老总，效仿浙江华海药业 少做创新药，多做仿制药、做好仿制药后走出国门、目的是“曲线救国”, 背景 按目前质量标准检验都合格，而部分仿制药的临床疗效却与原研药有显著性差异。 目的 力争通过“探索性研究”，找到我国已上市仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！（本人指导了全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”，成果喜人、深感欣悦！）,“国家药品评价性抽验工作”（2008年启动、半保密）,2009年国家评价性抽验结果启示,原研品3个批号 完美制剂的完美表达！,2009年国家评价性抽验结果启示,
8、国内五家企业产品4条溶出曲线！,2009年国家评价性抽验结果启示,国内另六家企业产品！（引申至印度仿制药）, 今天又来献计献策。相信历史会证明一切，因本人已掌握行业发展真经（恕在下顾盼自雄）！,国产药质量长期以来差强人意 医生和患者愈发倾向选择原研药 原研药价格高高在上（即便过了专利期也依然如此）导致医保支出连创新高 国家不堪重负 提升国产仿制药质量迫在眉睫！,仿制药一致性评价工作启动的深层次原因,1）所有品种一拥而上，企业手忙脚乱2）国家给出参比制剂的速度过于缓慢，企业不知所措 或 全世界去买参比制剂、可谓焦头烂额3）评价手段采用生物等效性(BE)试验，300500万元/场的采用导致企业苦不
9、堪言、无力杀敌！4）所以，进展极度缓慢，前景堪忧。5）未来有可能变成“一次性评价”。,现 状,种种迹象表明：企业只要精工细雕出1批样品、花费几百万元搞定1次BE试验即可。 国家对未来产品质量的监管：由于不具备官方的参比制剂多条特征溶出曲线，均是企业自说自话剖析所得，所以很有可能“竹篮打水一场空”，就像“GMP”！,在下忧心忡忡：“一致性评价”千万不要变成“一次性评价”！,结 果 预 测,1）第1种情形：很多品种将“全军覆没”，造成临床缺药 或是 原研药1家独大的尴尬局面。2）第2种情形：仅有2-3家通过，价格也许涨至与原研药相当，医保部门和百姓均未受益。3）第3种情形：多家通过，价格略微上涨、
10、但依然大幅低于原研药，医保部门和患者均受益（这是各方期待的结果；但在下认为、此种情形的品种将极少！）,本人建议：(1)品 种,就以国内已上市的400500个原研药（直接进口或地产化）为突破口，因为这些品种才是临床“大品种”、才是耗费医保的“罪魁祸首”、才是本项工作所指，当然这势必将极大地触动外企在华的既得利益。（ 其他品种暂缓！）,本人建议：(2)参比制剂,就以进口或地产化原研药作为参比制剂，这才是科学客观的专业认知。 CFDA怀疑“地产化原研药”质量，这是专业上的严重失误！详见世界卫生组织技术报告丛书第36次报告,本人建议：(3)评价手段,1. 可豁免生物等效性(BE)试验的品种（主要以体外
11、溶出行为一致性来评价），国家应大胆采纳批准。 请各位参会人员返回本单位后静心阅读豁免指导原则，积极申报，否则您将追悔莫及、甚至痛哭流涕,（三）溶出度（这是针对原研制剂溶出行为） 口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在溶出介质：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。,国家局2016年5月19日颁布
12、人体生物等效性试验豁免指导原则,2. 无法豁免BE试验的品种依然采用溶出度评价手段!,因为：做好溶出，便可保证BE试验至少90%成功率！ 关键是找到“最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线”，这就是本人在日本学得的精髓和核心。,日本在其口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则中：1）用了2/3篇幅详尽阐述“如何剖析原研制剂多条特征溶出曲线” 和 “如何进行溶出行为的比较”（详见本人翻译稿，已携带来）。 2）同时，开宗明义地指出：进行多介质溶出行为比较，可很大程度上防止“仿制药在各种患者体内生物利用度与原研药不一致的情况”发生。 （这是日本1993年成立官方“溶出度试验研究
13、小组”，历经数年研究的学术结晶）,第一步：国家负责剖析“参比制剂多条特征溶出曲线”，因为这是“标杆”。,顶层设计如下：,第二步：如既有品种体外溶出行为与参比制剂不一致，企业开展“二次开发改处方、改工艺”。国家给予企业约一年时间。企业可任意更改、只要最终溶出行为一致即视为通过！（仅对辅料有要求）,顶层设计如下：,第三步：改不到溶出一致，企业两个选择：放弃文号或自我挑战BE试验，但此时的受试者需根据实际情况、酌情考虑。,顶层设计如下：,制药行业的高科技在哪里？,两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?,仿制药研发瓶颈在哪里？,懂研发才能会评价！,(1)原料药不是药；(2)工业制剂学才是本行业
14、的高科技,消化道,Tablet,到达作用部位,崩解,溶 液,溶出,在美国FDA 1997年颁布的口服速释制剂体外溶出度试验指导原则中有如下描述：,药物进入血液循环有以下三因素决定：1) 主成分从药片中释放出来（决定性）2) 主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）3) 主成分在胃肠道的渗透性（非决定性） 由于药物在体内的血药浓度变化与主成分的溶出速率密切相关，所以体外溶出度试验可很大程度上模拟与预测药物在体内的吸收行为。,影响药物吸收的因素、均可通过体外溶出度的试验特征表观出来（如下表）。所以说，理论上科学设计的体外溶出度试验法是完全可以评价制剂生物等效的.,只有溶出度/释放度才是, 这里所指
15、的溶出度/释放度系指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”,原研制剂所具有的多条特征溶出曲线 是该品种的 “指纹图谱” 。 是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出 来、仿制制剂研发便可做到“知己知 彼、百战不殆”、并具有事半功倍效果。 通过体外溶出行为一致性的追求，可使 仿制制剂品质无限趋近原研制剂，从 而实现临床上的全面替代、而非山寨。, 体外一致 体内多数一致、BE
16、试验成功率高 何谓“体外一致”？ 如何提高BE试验成功率？ 不可能试验1个处方、进行1次预BE。,第 一 层 理 解：,那么，原研制剂什么样的溶出曲线才是(1)有区分力、(2)有体内外相关性呢？,如去验证，对于仿制药企业将劳民伤财。 请相信日本国家层面专家的专业水准！ 本人回国后已验证了13年。,根据制剂难度，主要有以下五大类：(1) 难溶性药物（至少4条曲线）(2) 肠溶制剂（至少6条曲线） (3) 缓控释制剂（至少9条曲线） (4) pH值依赖性制剂（至少5条曲线） (5) 治疗窗狭窄制剂（至少8条曲线）详见本人文章或讲义, 有区分力的溶出度具体试验条件请参阅PMDA网站（http:/ww
17、w.pmda.go.jp/）上的每一个仿制药研发概述（IF文件）；且“从来不抠杂质，只抠溶出”，哈哈,价值连城的资料日本药审中心(PMDA)网站上的IF文件,发达国家向非发达国家“发射的三枚烟雾弹”,(1) 有关物质：目的为引入歧途。(2) 溶出度：欧美国家公开的实验条件几乎均无区分力，包括进口质量标准！(3) 潜在杂质/基因毒性杂质：发达国家出品的高端分析仪器销售火爆，赚得盆满钵满、乐不可支 (4) 其他：走着瞧、呵呵,第一枚“烟雾弹”：溶出度 既有公开的质量标准很多均采用高转速或高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区分力的溶出度试验条件 国外公开的质量标准 检测原研制剂样品发现：很多都是1
18、520min、85%以上，没有区分力。,第一枚“烟雾弹”：溶出度 如英国药典：杂质罗列了很多、且还有对照品发售；而收载的制剂却很少，甚至有些难溶性口服固体制剂竟然没有溶出度试验，缓控释制剂更是1个品种也没有释放度试验！ 难道英国人缺心眼、呵呵 请记住：老外不是“二傻子”、 世界没有“活雷锋”！,第一枚“烟雾弹”：溶出度 再如：ICH迄今都没有专门针对溶出度试验的指导原则，而杂质研究却有多个指导原则，因为他们早已不再生产原料药，给非发达国家套上了技术枷锁！ 欧美总是鼓吹：体外溶出度不重要、体内BE试验才最重要！除非建立起体内外相关性。而真实情况呢, FDA的CDER部门于2012年下半年推出的“
19、质量源于设计”理念应用于仿制药申报2个模板。北京大学药物信息与工程研究中心 组织翻译，购买网址： http:/ FDA的CDER部门属下的仿制药审评办公室（OGD）于2006年推出了2个原料药+制剂仿制药申报模板，极赋参考价值。网址：http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，网页的 Model Quality Overa
20、ll Summaries for an extended release capsule (PDF - 235KB) for an immediate release tablet (PDF - 314KB) 里面的杂质研究与控制极为科学理性，绝没有如我们的部分CDE老师要求得那样，不信您看看 抛砖引玉一下,典型的pH值依赖性药物：美国药典采用没有区分力的快速释放介质1.2，我公司改为4.5！,那是因为：美国同仁未能像日本人那样，深入开展体外溶出行为比对，而是被烟雾弹迷惑、照搬照抄美国药典和FDA溶出曲线数据库试验条件后、就贸然去做BE试验所致！,美国海归们说：我们在美国做BE试验的成功率也就
21、5060%，怎么可能有谢沐风说的90%成功率？,当体外出现某介质溶出行为不一致时 临床上就极有可能出现对于某类患者与原研药有差异情形,第 二 层 理 解：,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),往往是BE试验受试者,实测体内血药浓度,不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性,A药厂产品（原研药）,B药厂产品（仿制药）,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 轻 人,老 年 人,无法采用
22、老年人作为BE试验受试者，那该实验如何进行？, 只要有1条曲线不一致，就应酌情考虑BE试验受试者，如采用(1)患者作为受试者、(2)选用胃酸缺乏小伙子作为受试者。,体外溶出度试验与BE试验的相关性,体内一致、即BE试验成功 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。 因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是BE试验的局限性所在。而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。 越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。,第 三 层 理 解：,美国Hatch-Waxman法案针对BE试验有1个核心前提：假设在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。
23、但该假设很多情形是不成立的，盖因采用年轻力壮男性作为受试者、是最低要求、其体内环境与中老年人相差甚远，而原研制剂是经临床大量患者验证。（引申至美国做BE试验的“潜规则”）,生物等效性(BE)试验是金标准吗？ 是“科学的走形式”、呵呵,除非该实验采用“各年龄段、男女各半”进行，但不现实、仿制药企业在经济上也承受不起。日本早在1998年便已意识到，故制订了“两手都要抓、两手都要硬”的技术要求 针对仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出行为的一致性，故该国是全世界仿制药审评最为严格的国家。,所以说：(1)现今的BE试验不是“金标准”,“在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研
24、制剂一致” VS “采用小伙子作为受试者的BE试验”。,无论是(1)科学性：仿制制剂品质趋近原研制剂的程度、(2)杜绝造假、(3)费用支出、(4)开展方便程度、 (5)能否重现、 (6)未来质量监控等诸多方面，前者均胜于后者！,“在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致” VS “采用小伙子作为受试者的BE试验”。,所以、本人才敢给出BE试验成功概率至少90%的结论（有点儿颠覆、呵呵）,只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度与原研制剂一致的概率。只有通过这一手段才能弥补“生物等效性试验的局限与不足”
25、！,对溶出度试验严格要求的意义,体内不一致、即BE试验失败 则肯定会在体外某个溶出度条件下找到两者的显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）（引申至美国药典溶出度37法）把数据发给我，我帮您解决！,第四层理解：BE试验失败了怎么办？,只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面（包含那条体内外相关性曲线的概率将极大），就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假。引申至：发达国家制药企业内液相仪:溶出仪1:1以及本人对浙江华海药业的亲身感受,溶出度才是做得越多越好、而非杂质！,(4) 杂 质,无需进行与原研制剂的杂质谱比对研究，只要按照中国药典或现行质量标准检验合格即可，因为这些标准已对杂质要求十分严格。别再给企业“加码”了，更何况还是口服的！,四、未来市场抽查：抽多条溶出曲线 因已建立官方的参比制剂多条溶出曲线数据库,为未来市场监管药品质量提供了一种稳定的技术支撑与可操作性措施。,五、结果预测,由于是大品种，且倘若采用了方便快捷的溶出度评价手段，使得研发成本大大降低，将出现上述第3种情形：大量企业通过，市场充分竞争，价格较之前略微提升，但依然大幅低于原研药价格，最终使国家医保和民众受益！,让我们拭目以待期待着与您的进一步交流！ （谢 沐 风）,
