1、19 医疗机构应用传统工艺配制中药制剂 质量及稳定性研究技术 指南 （征求意见稿） 根据医疗机构制剂注册管理办法、总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告、总局办公厅关于做好医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案有关事宜的通知 等 有关要求，参照 原 国家食品药品监督管理局 颁布的 中药、天然药物研究技术指导原则 、现行版 中国药典 收录的 “ 药品质量标准分析方法验证指导原则 ”和“原料药物与制剂稳定性试验指导原则” ，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，结合中药制剂 特点，制订本研究 指南 。 本指南仅代表浙江省食品药品监督管理局对该主题
2、现阶段的关注点。只要能够满足相关适用的法规和技术要求，也可选择采用其他研究方法。 质量研究技术指南 一 、 制定原则 传统 中药 制剂 质量标准应能指导配制、控制质量，以保证20 制剂的安全性、有效性和均一性。进行质量标准研究时，应优先考虑 制剂 的安全性和有效性，结合处方、生产工艺、使用等环节 ,有针对性地规定检测项目和限度 。 制定标准时应尽可能选择 “简便、快捷、灵敏、专属性强” 的方法，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则，使标准起到保证质 量，促进中药制剂研究发展的作用。 制剂的质量标准应符合现行法规、技术规范、国家标准等规定，原则上不得低于浙江省医疗机构制剂规范
3、的要求。 二 、 质量研究 传统 中药制剂质量研究内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要 考虑 针对性 要求， 以使质量研究的内容能充分地反映 制剂 的特性及质量变化的情况。 应根据中药制剂的特点，加强专属性鉴别和多成分、整体质量控制。应建立与药效相关的活性成份或指标成份的含量测定项，必要时采用指纹图谱或特征图谱等方法进行整体质量评价。 质量研究用样品应为三批以上，在中试或生产规模下 配制 ，且处方固定 、原辅料来源明确、制备工艺稳定。 质量研究的具体项目、检测方法、验证内容应参照中国药典及相关通则。如汤剂可参照合剂的相关要求 ， 丹剂 可参照 散剂或丸剂项下有关的各项规定。 根据试验研究
4、的结果，确定专属性强、重现性好的检测项目和方法。 传统 中药制剂质量 研究内容可分为定性研究与定量研究，21 具体内容与要求如下： （一） 性状 按颜色、外形、气味、味觉等依次描述。色泽的描述可规定一定的范围，胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。外用药、剧毒药不描述味觉。 （二） 鉴别 1、 鉴别应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、操作简便的基本要求。鉴别常用的方法包括显微鉴别、理化鉴别及色谱鉴别等。 2、 应对处方中主要药味、贵细药材（如天然牛黄、天然麝香、冬虫夏草、人参、西红花、血竭等）进行鉴别研究，符合要求的纳入标准正文。 3、 以生粉入药的品种 一般应建立 显微鉴别。显微特征应选取易观
5、察的、专属性强的特征定入标准，并在起草说明中提供清晰的显微特征照片（照片中需含有长度标尺）。 4、 理化鉴别应选择专属性强、反应明显的显色反应、沉淀反应等鉴别方法，必要时写明化学反应式。一般用于制剂中的矿物药的鉴别 ； 尽量避免用于中药复方制剂中共性成分的鉴别 ，若要 采用，应进行专属性研究的有关说明。 5、 色谱鉴别一般为首选方法，包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。其中薄层色谱是最常用的鉴别方法。色谱鉴别研22 究必须设置空白样品，以避免假阳性，同时一般应以对照药材作对照或对照品作对照。对于多来源的药材，应注意不同来源品种色谱的差异，应采用与实际投料相符的对照药材品种进行对照。薄层色谱鉴别
6、展开剂避免使用 中国药典 “残留溶剂测定法”中第 一类溶剂。应参照现行版 中国药典 收录的药品质量标准分析方法验证指导原则对不同的展开剂系统、不同的温湿度条件（高温、高湿、低温、低湿）、不同的 显色条件、不同生产企业的薄层板等进行考察。确保开发方法的专属性与耐用性。气相色谱、液相色谱应对空白样品、供试品与对照品溶液进行分析，供试品色谱峰保留时间应与对照品色谱峰保留时间一致，且空白样品在此处无干扰。实验时应记录详细，并拍摄薄层彩色照片或记录色谱图，在起草说明中提供清晰的照片或图谱。对于经研究结果不理想，暂无法订入标准的色谱鉴别方法也应提供详细的说明以及照片或图谱材料。药味 在五味以下者一般应将
7、1 味以上药味收载入标准正文； 在 五味 至 十味者 （含） 一般应对 1 2 以上药味进行研究，将 2 味 以上药味收载入标准正文； 药味在十味以上者一般应对 1 3 以上药味进行研究（并不得少于 5 味），将 3 味 以上药味收载入标准正文，应优先考虑将在处方中对药效起主要贡献的药味收载入标准正文，还应注意优先考虑将含量测定项未涉及的药味收载入标准正文。 23 （三） 检查 检查应根据 各自的剂型 按照 现行版中国药典相关的制剂通则及必要的检查项目进行研究。 1、 处方中含有现行版中国药典一部列为大毒的药材、国务院医疗用毒性药品管理办法（ 1988 年）规定的 28 种毒性药材、卫生部药品
8、标准（中药材分册、藏药分册、维药分册、蒙药分册）注明大毒或剧毒的药材、全国各省 区（市）药材标准注明大毒或剧毒的药材 ,应用色谱法或质谱法建立毒性成分的限量检查项（进行了定量研究的可不进行该项目），并在起草说明中提供方法学研究资料。 2、 含矿物药的制剂， 应进行重金属、砷盐检查。若重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应对铅、镉、砷、汞、铜进行限度检查，并订入标准，限度值参考现行版中国药典中各论项下的有关规定。 3、 不同剂型应按现行版中国药典要求进行微生物限度检查或无菌检查。同时还应提供方法学验证资料。 4、 限量检查采用 色谱法 时 应附代表性的照片或图谱，照片或图谱中应有
9、 供试品、对照品和阴性对照。 5、 检查应符合现行版中国药典各有关剂型通则项目的要求。如有通则规定以外的项目或与通则中某项检查要求不同时，需充分说明理由。通则以外的剂型应另行制订要求。 24 （四） 浸出物 经过研究 ，部分 品种或剂型（如黑膏药）确实无法建立含量测定方法，或含量测定结果低于万分之 二 又无 法 建立总 有效类别成分的测定 方法 时 ，应增加浸出物测定指标。一般应结合已知化学成分的类别及其功效作用等选择适宜溶剂和方法，测定其浸出物或提取物量以控制质量。而且必须进行必要的研究，如溶剂的选择、溶剂的用量、提取方法的考察、重 复性及耐用性研究等。 （五） 含量测定 1、 原则上应对方
10、中君药、贵重药和毒性药进行定量研究，视研究结果考虑是否纳入质量标准正文。 对于药效成分明确的制剂，应进行其有效成分的含量测定研究。对于药效成分尚不明确的制剂，应选择指标成分进行含量测定研究。对于尚无法建立有效成分含量测定，或虽已建立含量测定但成分微量（一般指含量低于万分之二），而其有效成分类别又清楚的，可进行有效类别成分的测定，如总黄酮、总生物碱、总皂苷、总鞣质等的测定。若无法进行研究的，需提供充足的理由。 如果非外用制剂方中毒性药材为君药者，若国家药品标准 中已收载了含量测定方法的，应对其进行定量研究，视情况规定上、下限并收入质量标准正文。 2、 所建立的含量测定方法应具有专属性、准确性、重
11、复25 性。色谱法作为首选方法。 3、 建立含量测定方法时，应按现行版中国药典收录的药品质量标准分析方法验证指导原则 进行 方法验证试验，包括准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性。应随资料附代表性的图谱，并标明相关成分在图中的位置，色谱法分离度应符合要求，应有供试品、对照品和阴性对照的图谱，并附测定波长选择和线性关系图谱。几种常见含量测定方法的验证可参照下表进行： 表 1 含量测 定方法学考察验证项目表 验证项目 专属性 线性 和范围 准确性 精密度 耐用性 色谱法 + + + + + 光谱法 + + + + + 容量法 + + + * 重量法 + + + * “ *”表示根据具体情况确
12、定是否进行。 4、 含量限度指标应参考相关药材或饮片标准，并 建议 根据 10 批以上 样品（其中中试以上规模至少 3 批） 的 实测数据制定 ， 如 检测方法与药典规定不同的或药典药材中无相应含量测定项的应提供 至少 3 批以上的原料药材含量数据，以便计算转移率。原粉入药的转移率一般要求在 90%以上。 一般规定低限，或制订 限度范围。毒性成分的含量一般应规定低限和高限。 5、 含量测定用对照品应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”的规定。 6、 申报资料应提供全部研究试验内容。包括未收入质量26 标准正文中的含量测定项，应将详细的实验条件、方法和结果等归纳在本项质量研究资料中，同
13、时还应提供研究的相关图谱。 （六） 规格 应根据剂型、品种的特点和临床用法与用量制定规范合理的规格，并提供相应依据。 规格表述应遵循中成药规格表述技术指导原则的要求。 如 不同剂型制剂的规格表述举例 # 序号 剂型 药品规格 装量规格 一次用量 1 丸 剂（大蜜丸） 每丸重 *g（相当于饮片 *g） 每盒装 *丸 一次 *丸 丸剂（小蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸） 每 *丸重 *g （每 1g 相当于饮片 *g）； 每 *丸重 *g （相当于饮片 *g） 每瓶装 *g； 每盒装 *丸 一次 *g； 一次 *丸 2 颗粒剂 每 1g 相当于饮片 *g 每袋装 *g 一次 *袋 3 胶囊剂 每粒装
14、*g（相当于饮片 *g） 每瓶装 *粒 一次 *粒 4 散剂 每 1g 相当于饮片 *g 每袋装 *g 一次 *g 5 煎膏剂 每 1g 相当于饮片 *g 每瓶装 *g 一次 *g 6 酒剂、酊剂 每 1ml 相当于饮片 *g 每瓶装 *ml 一次 *ml 27 序号 剂型 药品规格 装量规格 一次用量 7 膏药 每贴相当于饮片 *g （标明尺寸） 每盒装 *贴 一次 1 贴 #：表中制剂规格的表述以处方药味均为饮片为例 。 （七） 贮藏 贮藏条件根据稳定性考察情况制定。 三 、 撰写要求 （一） 一般要求 1、 质量标准正文的一般构成与编排顺序应与现行版中国药典一部基本一致。具体编排顺序如下
15、：药品名称和汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏。除药品名称、汉语拼音外，其他项目的名称加括黑鱼尾号“【】”并加粗字体。 2、 质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版中国药典一部凡例和中国药典四部的要求。 3、 质量标准中的格式、术语、数值、计量 单位、符号、公式应符合现行版中国药典一部的规定，并参照国家药品标准工作手册（国家药典委员会编）。 28 4、 检测所需的对照品或对照药材（或对照提取物）均有法定来源，
16、所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。 5、 若使用的对照药材、对照品非法定来源，可自行建立标准，并经省药检所鉴定标化后使用。 6、 检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用毒性大的溶剂与试剂（例如：苯等）。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。 7、 所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行 版中国药典四部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。 8、 标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。 （二） 各 项目具体要求 1、 制剂名称：包括中文名称 和汉语拼音 （ 1）应遵循 中成药通用名称命名技术指导原则 命名原则，应明确、简短、规范，不得使用代号和外文。汉语拼音按现版新华字典进行相应标注。 （ 2）名称必须后缀剂型，剂型的表述应按药典的规范表述。
