1、分子对接Molecular docking1计算机辅助药物设计的方法学v 基于配体的药物设计方法v 基于受体的药物设计方法v 基于结构的药物设计2基于受体的药物设计方法v通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法。v“有的放矢 ”v主要方法v 分子对接法v 从头设计3分子对接v 1.概念v 2.原理v 3.一般过程v 4.分类v 5.代表性软件v 6.DOCK软件v 7.AUTODOCK软件41 分子对接的概念v受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程。v整体上考虑配体与受体的结合效果，较好地避免局部作用较好、整体
2、结合欠佳的情况。52 分子对接的原理v理论基础：v “锁和钥匙模型 ”v“诱导契合模型 ”v 重要原则：v互补性：决定识别过程的选择性v预组织性：决定识别过程的结合能力6分子对接的最初思想起源于 Fisher E提出的 “锁和钥匙模型 ”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配 配体 受体 复合物 受体配体的锁和钥匙模型 7Oh boy! What a perfect match这类方法首先要建立大量化合物（例如几十至上百万个化合物）的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行 “对接 ”（ docking），通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构
3、象），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子（前 50名或前 100名） 83分子对接的基本原理药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化G结合 = H结合 - TS结合 = -RT ln Ki大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即：Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond93 分子对接的一般过程v找出空穴，定出表面v调整受体位点或药物的构象v计算对接时受体药物相互作用能量v进行分子动力学模拟v复合物的全局最优结合构象10
