1、1,第二节 栓 剂,始于欧洲千金方，“坐药”或“塞剂”发展：半合成脂肪酸酯；自动化生产线,2,一、概述,栓剂（Suppository）系指药物与适宜基质制成的供腔道给药的固体制剂。可发挥局部或全身作用。,3,栓剂的种类,按作用：局部作用和全身作用栓剂。按应用部位：肛门栓与阴道栓。按制备工艺与释药双层栓；中空栓；缓、控释栓,4,鱼雷形,鸭嘴形,5,栓剂的特点,发挥局部或全身作用。药物不受胃肠pH或酶的破坏，避免刺激性药物对胃黏膜刺激。无肝脏首过作用。对不能或者不愿吞服药物的患者使用。缺点：不如口服给药方便。,6,栓剂的质量要求,药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑，无刺激性。有适宜的硬度，以
2、免变形。塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。,7,二、栓剂的基质,栓剂基质分为：油脂性基质和水溶性基质局部作用要求释放缓慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速释放。,8,室温时具有适宜的硬度，当塞入腔道时不变形，不破碎。在体温下易软化、融化和溶解；熔点与凝点之差要小；对黏膜无刺激、毒性及过敏性；性质稳定，油脂性基质的酸价在0.2以下，皂化值应在200245间，碘价低于7；具有润湿或乳化能力；冷压法及热熔法制备栓剂，且容易脱膜。,理想基质的要求,酸价：中和1g脂肪油或其它类似物中含有的游离脂肪酸所需 KOH的mg数 。（酸价高，质量差）,碘价：10
3、0g油脂吸收I2的克数（碘价高，不饱和键多，易氧化）,皂化价：水解1g油脂所需要KOH的mg数。（说明油的种类和纯度）,9,（一）油脂性基质,梧桐科可可树种仁中得到的一种固体脂肪，白色或淡黄色、脆性蜡状固体。 含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可达2%。有、及四种晶型，型(熔点为34)最稳定,1. 可可豆脂（cocoa butter）,熔化后起效，释药快，全身作用,10,为避免晶型转变，1.缓缓加热升温，熔化至2/3时，停止加热，让余热使其完全融化；2.种晶可可豆脂不能与药物溶液混合时，加乳化剂制成O/W或W/O型乳剂基质，吸收水溶液。代用品有乌桕脂、香果脂,11,
4、香果脂（oleum linderae）,樟科植物香果树的成熟种仁脂肪油纯化而成。白色结晶性粉末或淡黄白色块状物。气微，味淡，熔点3034。25 开始软化，与乌桕脂合用可克服。,12,乌桕脂,大戟科植物乌桕树的种子外层固体脂肪纯化而成。主要为各种脂肪酸的甘油酯，白色或黄白色固体，特嗅，熔点38-42 ，释药较可可豆脂慢。,13,2.半合成或全合成脂肪酸酯,天然植物油水解所得C12C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三、二、一酯的混合物，称半合成脂肪酸酯。化学性质稳定，成形性好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败。 国内有半合成椰油酯、半合成棕榈油酯、半合成山苍子油酯等。,14,椰油加硬脂
5、酸再与甘油酯化bp35.7-37.9。吸水能力大于20，刺激性小,椰油酯,15,棕榈油加硬脂酸与甘油酯化对直肠黏膜和阴道黏膜均无不良影响，抗热能力强，酸价和碘价低，为较好的半合成脂肪酸酯。,棕榈油酯,16,月桂酸加硬脂酸与甘油酯化而成有34型(33-35)、36型(35-37)、38型 (37-39)；40型(39-41)等，38型最常用。主要理化性质与可可豆脂相似。,混合脂肪酸甘油酯,17,由硬脂酸与1,2-丙二醇酯化而成，是丙二醇单酯与双酯的混合物。乳白或微黄色蜡状固体，略有脂肪臭，遇热水可膨胀。熔点36-38，对黏膜无明显刺激性。,硬脂酸丙二醇酯,18,部分国外常用的半合成脂肪酸酯,19
6、,（二）水溶性基质,1. 甘油明胶(gelatin glycerin),溶解后起效，释药慢，局部作用,甘油、明胶、水按比例加热溶和，蒸去大部分水，放冷凝固即得（ 常用比例2:7:1）。 弹性好，体温下软化、溶于分泌液中释药。多用于阴道栓剂基质。 与蛋白质有配伍变化的药物，不宜选用。,20,2. 聚乙二醇(PEG),易溶于水，熔融法成形，难溶性药物载体。 PEG1000，38-40；PEG1540，42-46；PEG4000，40-48 ；PEG6000，55-63，不同比例混合使用。吸湿性强，加约20%的水，可减轻刺激性。 处方：PEG1540(4000) 33%，PEG6000 47%，水
7、20%,21,乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，为一种表面活性剂。 物态：液、半固到固态；易溶于水。 常用型号为188型，商品名pluronic F68，熔点52；促进药物吸收并起缓释与延效的作用。,3. 泊洛沙姆(poloxamer),22,PEG的单、二硬脂酸酯的混合物，含游离乙二醇，白色或微黄色的蜡状固体。 熔点 3945；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液体石蜡。商品名Myri52，S-40，可与 PEG混合使用，制得崩解、释放较好的栓剂。,4. 聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类 (polyoxyl 40 stearate),23,淡琥珀色，有润滑性。 熔距 3539。可与多种药物
8、配伍。,5. 聚山梨酯61,24,基质进入人体腔道后的液化时间,根据临床治疗目的选用基质：局部和全身根据药物理化性质选用基质：选择与药物溶解性质相反的基质,25,三、附加剂,1.表面活性剂 Tween-802. 抗氧剂 如叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类。 3.硬度调节剂 硬化剂 如白蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡；增稠剂 如氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油等。,26,4. 吸收促进剂 表面活性剂；Azone（氮酮）；脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、尿素等。5. 着色剂 脂溶性、水溶性着色剂。6. 防腐剂 如对羟基苯甲酸酯类。,27,四、栓剂的制备,挤压成型法（冷压法）与模制成型法（热
9、熔法）小量生产用手工制备，大量生产用机器进行操作。,28,1. 药物与基质的混合方法,油溶性药物,水溶性药物,不溶性药物,药物微粉化，再与其他基质混合。,加少量水制成浓溶液，用羊毛脂吸收，再与其他基质混合。,直接加入油脂性基质溶解，量大时使基质熔点降低，加蜂蜡、石蜡。,29,药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药的置换价。一般栓模容量固定，容纳重量(如1g或2g)是指以可可豆脂为代表的基质重量。,2. 置换价(displacement value，DV),30,DVWG(MW)G：基质栓的平均栓重； M：含药栓的平均栓重； W：含药栓的平均含药重量（标示量）,W,M,G,W,测定：取基质作空
10、白栓，称得G；另取基质与药物混合制成含药栓，称含药栓重M，每粒栓的含药重量为W，将这些数据代入上式，即求得某药物对某一新基质的置换价。,31,置换价计算制备含药栓需基质的量X： DVWG(MW) G(MW) WDV (MW) GWDV,32,常用药物的可可豆脂置换价,33,制备鞣酸栓剂50粒，每个栓剂含0.2克鞣酸，用可可豆脂作基质，栓模容积为2.0克可可豆脂，鞣酸的DV值为1.6，需基质多少克？栓重多少？,解：设配50个栓剂需基质X克 DVWG(MW) BGWDVn（2 0.2/1.6) 50=93.75g B/50M0.2，M2.075g,34,某含药为20%的栓剂10枚重20g，空白栓5
11、枚重9g，求该药物的置换价。 W=20%*20/10=0.4g DVWG(MW) =0.4/9/5-(2-0.4)=2,35,3. 栓剂的制法（1）冷压法(cold compression method),药物基质锉末冷却的容器 混匀 手工搓捏成形 装入模型，压成一定形状,效率低，夹带空气，不易控制栓重,36,37,（2）热熔法(fusion method),应用较广，多采用机器自动化生产。,38,油脂性基质的栓剂，常用肥皂、甘油、95乙醇(1:1:5)混合而得；水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性润滑剂，如液体石蜡或植物油。有的基质不黏模，如可可豆脂或聚乙二醇类，可不用润滑剂。,栓模孔内涂的润
12、滑剂,39,栓剂模具,卧式,立式,40,栓剂的制备示例,熔化,灌注,41,栓剂的制备示例,冷却成型,开模,42,栓剂的制备示例,成品,43,全自动栓剂生产线,44,吡罗昔康栓,【处方】吡罗昔康 10g S-40 500g 共制250枚 【制法】取S-40在水浴上熔化，吡罗昔康研细加入熔化的基质中研匀，灌模即得。,45,46,五、栓剂的处方设计,扩散,释放,吸收,药物扩散、溶解入直肠、阴道分泌液,药物从基质中释放出来,通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用,47,（一）全身作用的栓剂,全身作用的栓剂一般要求迅速释放药物，特别是解热镇痛药物宜迅速释放、吸收。,门静脉,下腔静脉,淋巴循环,
13、48,影响直肠吸收的因素,根据药物的性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。设计延长在直肠下部停留时间的双层栓。栓剂应用方法 塞入距肛门2cm为宜；吸收促进剂具体药物性质对其释放、吸收的影响 与药物的解离度、溶解度、粒度、配制栓剂的pH值、直肠环境pH值等有关。,49,（二）局部作用的栓剂,只在腔道局部起作用，选融化或溶解、释药速度慢的栓剂基质。 水溶性基质栓剂因腔道中的液体量有限，溶解受限，释药缓慢，有利于发挥局部药效。 局部作用在半小时内开始，持续约4h。,50,六、栓剂的质量评价,中国药典2015年版规定融变时限释放度重量差异微生物限度,51,专门装置进行检查。脂肪性基
14、质的栓剂3粒均应在30min内全部融化、软化或触压时无硬芯；水溶性栓剂3粒在60min内全部溶解； 如有一粒不合格应另取3粒复试，均应符合规定。,1. 融变时限,52,2. 重量差异,取栓剂10粒，精称总重量，求得平均粒重，再分别精称各粒的重量。取每粒重量与平均粒重比较，超出规定限度的粒数不多于一粒，并不得超出限度一倍。,53,七、包装与贮存,蜡纸或锡纸包裹。塑料片材（PVC、PVC/PE）经栓剂制壳机正压吹塑成形灌注封口。栓剂应在阴凉干燥处30以下密闭保存。,54,八、几种新型栓剂1.中空栓剂,1984年渡边善造首先报道。栓中有空心部分可填充液体或固体药物，速释固体分散体、缓释材料，缓释,5
15、5,小儿退热抗惊中空栓双氯芬酸 15g 水合氯醛200g 半合成脂肪酸酯 适量 丙二醇 适量 制成1000个直肠栓,制法：半合成脂肪酸酯35-40 水浴熔化，迅速注入栓模，翻转使中间未凝固基质流出，形成空腔，于空腔内注入丙二醇的药液，尾部用同样基质熔封，刮平模口，启模包装。,56,内外层：含不同药物 上下层：上、水、缓；下、脂、速 上空，阻止药物向上扩散 配伍禁忌药物提高生物利用度,2. 双层栓剂,57,药物微囊栓剂微囊栓剂具有血药浓度稳定，维持时间长等优点，控释效果取决于微囊所用的囊材和制备方法。如吲哚美辛缓释栓。,3.微囊栓：缓释,58,利用渗透压原理制成，由栓剂最外层的微孔膜、渗透压产生剂、半透膜及药物组成。进入体内后，水分进入栓剂而产生渗透压，压迫储药库使药液透过半透膜上的小孔释放出来。,4. 渗透泵栓：控释,59,利用具有亲水黏附性和生物学惰性的药物载体制成的。避免栓剂纳入体腔后的异物感。凝胶对生物黏膜有特殊黏合力，延长药物的滞留和释放时间，促进药物吸收。,5. 亲水凝胶缓释栓,60,泡腾作用加速栓剂的熔融和药物的释放。有利于药物分布和渗入到黏膜的皱襞之内，尤其适于阴道栓的制备。,6. 泡腾栓剂,
