1、,重组人粒细胞刺激因子,rhG-CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终未分化细胞的功能。,重组人粒细胞刺激因子,成份,主要组成成份： 重组人粒细胞刺激因子，本品系由含有高效表达人粒细胞刺激因子（G-CSF）基因的大肠杆菌，经发酵、分离和高度纯化后制成。辅料名称： 甘露醇；吐温-80；磷酸氢二钠；柠檬酸。,重组人粒细胞刺激因子,适应症,1. 癌症化疗等原因导致中性粒细胞减少症；癌症患者使用骨髓抑制性化疗药物，特别在强烈的骨髓剥夺性化学药物治疗后，注射本品有助于预防中性粒细胞减少症的发生，减轻中性粒细胞减少的程度，缩短粒细胞缺乏症
2、的持续时间，加速粒细胞数的恢复，从而减少合并感染发热的危险性。2. 促进骨髓移植后的中性粒细胞数升高。3. 骨髓发育不良综合征引起的中性粒细胞减少症，再生障碍性贫血引起的中性粒细胞减少症，先天性、特发性中性粒细胞减少症，骨髓增生异常综合征伴中性粒细胞减少症，周期性中性粒细胞减少症。,重组人粒细胞刺激因子,用法用量（肿瘤）,用于化疗所致的中性粒细胞减少症等，成年患者化疗后，中性粒细胞数降至1000/mm3（白细胞计数2000/mm3）以下者，在开始化疗后2-5g/kg,每日1次皮下或静脉注射给药。儿童患者化疗后中性粒细胞数降至500/mm3（白细胞计数1000/mm3）以下者,在开始化疗后2-5
3、g/kg,每日1次皮下或静脉注射给药。当中性粒细胞回升至5000/mm3(白细胞计数10000/mm3)以上时，停止给药。,重组人粒细胞刺激因子,不良反应,1.肌肉骨骼系统：有时会有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸 痛的现象。 2.消化系统： 有时会出现食欲不振的现象,或肝脏谷 丙转氨酶、谷草转氨酶升高。3.其他： 有人会出现发热、头疼、乏力及皮疹， ALP、LDH升高。4.极少数人会出现休克、间质性肺炎，成人呼吸窘迫综 合征，幼稚细胞增加。,重组人粒细胞刺激因子,禁忌,1. 对粒细胞刺激因子过敏者以及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用。2. 严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。3. 骨髓中幼稚粒细胞未
4、显著减少的骨髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的骨髓性白血病患者。,重组人粒细胞刺激因子,注意事项,1. 本品应在化疗药物给药结束后2448小时开始使用。2. 使用本品过程中应定期每周监测血象2次，特别是中性粒细胞数目变化的情况。3. 对髓性细胞系统的恶性增殖(急性粒细胞性白血病等)本品应慎重使用。4. 长期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有报导可见脾脏增大。虽然本品临床试验未发生过敏反应病例，但国外同类制剂曾发生少数过敏反应(反应率200mu/ml时，不推荐使用本品治疗。临床资料表明，基础促红素水平低的病人较基础水平高的疗效要好。起始剂量150IU/公斤体重/次、皮下注射，每周三次。如果
5、经过8周治疗,不能有效地减少输血需求或增加红细胞比容，可增加剂量至200IU/公斤体重/次，皮下注射，每周三次。如红细胞比容40%时，应减少本品的剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时或调整剂量维持需要的红细胞比容时，本品应以25%的剂量减量。如果起始治疗剂量即获得非常快的红细胞比容增加（如：在任何2周内增加4%），本品也应该减量。,重组人促红素注射液（CHO细胞）,不良反应,1.一般反应： 少数病人用药初期可出现头痛、低热、乏力等，个别病人可出现肌痛、关节痛等，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例上述症状持续存在，应考虑停药。2.过敏反应： 极少数患者用药
6、后可能出现皮疹或荨麻疹等过敏反应，包括过敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品时，建议先使用少量，确定无异常反应后，再注射全量，如发现异常，应立即停药并妥善处理。,重组人促红素注射液（CHO细胞）,不良反应,3.心脑血管系统：血压升高、原有的高血压恶化和因高血压脑病而有头痛、意识障碍、痉挛发生，甚至可引起脑出血。因此在促红素注射液治疗期间应注意并定期观察血压变化，必要时应减量或停药，并调整降压药的剂量。4.血液系统： 随着红细胞压积增高，血液粘度可明显增高，因此应注意防止血栓形成。5.肝脏： 偶有GOT及GPT的上升。6.胃肠： 有时会有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻的情况发生。,重组人促红素
7、注射液（CHO细胞）,注意事项,1. 应用本品有时会引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血钾升高，应遵医嘱调整剂量。2. 对有心肌梗塞、肺梗塞、脑梗塞患者，有药物过敏症病史的患者及有过敏倾向的患者应慎重给药。3. 治疗期间因出现有效造血，铁需求量增加。通常会出现血清铁浓度下降，如果患者血清铁蛋白低于100ng/ml，或转铁蛋白饱合度低于20%，应每日补充铁剂。4. 叶酸或维生素B12不足会降低本品疗效。严重铝过多也会影响疗效。,重组人血小板生成素注射液,血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) 是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，
8、包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。重组人血小板生成素(rhTPO)是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。,重组人血小板生成素注射液,成份,主要成份： 重组人血小板生成素（由含有高效表达人血小板生成素基因的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、分离和高度纯化后制成）。辅料为： 人血白蛋白、氯化钠。,重组人血小板生成素注射液,用法用量,恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高血小板时，可于给药结束后624小时皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重
9、300U, 每日一次 , 连续应用14天；用药过程中待血小板计数恢复至100109/L以上, 或血小板计数绝对值升高50109/L时即应停用。,重组人血小板生成素注射液,不良反应,极少发生不良反应，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般不需处理，多可自行恢复。,重组人血小板生成素注射液,注意事项,1. 本品适用对象为血小板低于50109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者；2. 本品应在化疗结束后624小时开始使用；3. 使用本品过程中应定期检查血常规，一般应隔日一次，密切注意外周血小板计数的变化，血小板计数达到所需指标时，应及时停药。,1.蒽环类抗肿瘤药品种繁多，包括表阿霉素、阿霉素、 吡喃阿
10、霉素、柔红霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、洋 红霉素等。2.作用机制： （1）与DNA结合，抑制肿瘤细胞DNA复制和RNA依赖 的RNA霉合成； （2）在体内产生自由基，对肿瘤有杀伤作用； （3）与细胞膜式全层离子结合，降低酶的活性；3.抗瘤谱广：为最有效的抗肿瘤药物之一，对多种实体 瘤有效，如乳腺癌、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胃 癌、卵巢癌及头颈部癌等。,概 述,1968年第二代蒽环类药物,19751977年进入临床第三代蒽环类药物ADM氨基酸部分的4羟基由顺式变成反式-立体结构变化 亲脂性提高 细胞摄取提高 排泄更快,阿霉素(ADM) 表阿霉素,ADM和EPI通过肝微粒体代谢酶（葡萄糖醛酸转移酶
11、）将其4位羟基葡萄糖醛酸化通过胆汁和肾脏排出。 （ADM）顺式构形容易被临近的甲基和羟基阻挡，4OH不易与接触，不易被葡萄糖醛酸化；而（EPI）反式构形由于4OH暴露在外，易被酶作用，在体内易被代谢。,体内分布与代谢,药物进入体内迅速分布于肝、脾、肾及心脏等脏器、组织中，此时血浆半衰期不足于反映药物在体内的存留情况。 RIGGS等，连续收集胆汁, 在第7天时,ADM从胆汁中排出41%，尿液中13.7%，即组织内半衰期为大约7天（168H）；CAMAGGI等，采用类似的方法，测得EPI在4天内排出约55%，组织半衰期约96小时。,体内分布与代谢,Tidefelt等研究急性白血病患者细胞内药物动力
12、学时发现 , EPI在细胞内峰浓度和累积量均显著高于ADM,并发现EPI相比ADM对正常造血细胞毒性要小，对白血病细胞毒性要强。,理化特性,表1 ADM与EPI的理化特性- Parameter ADM EPI- pKa 8.22 7.7 8.34 8.08 Partion coeffcient 6.5 10 Butanol:Water.PH7.4- ADM与EPI进入细胞以简单扩散的方式进行，脂溶性高者进入细胞内多；pka:物质分布达到50%时的PH值。pKa与水溶性成正比，与脂溶性成反比； partition coeffcient:指物质在一定PH值时在有机溶剂（辛烷）及水中溶解量之比,理化
13、特性,以下是总结美国、欧洲、日本及俄罗斯等国8个临床试验- N dose(mg/m2) PR(%) ADM EPI ratio ADM EPI- Lawton 56 70 70 1 36 32 Brambilla 42 75 75 1 52 62 Perevodchkova 30 90 90 1 33 33 Van Oosterom 233 75 90 1.2 36 28 Jain 52 60 85 1.4 25 25 Taguchi 63 40 60 1.5 35 56 Hortobagyi 48 60 90 1.5 29 36 Perez 138 60 90 1.5 47 49,表2 8组
14、临床试验ADM与EPI量效比较（ADM和EPI作为单药治疗晚期乳腺癌疗效比较）,1.ADM和EPI疗效 A：E=1：1.1 2.血液学毒性为 A：E=1：1.2 3.非血液学毒性为 A：E=1：1.5 4.心脏毒性为 A：E=1：1.8（为等毒计量比） 5.较之有较高的脂溶性，体内清除快，毒性低，引 起临床医生更多的兴趣。,ADM与EPI比较,表3 抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度表,1.骨髓抑制、胃肠道反应及脱发等；,1）急性改变： （1）心电图改变：是常见的现象之一，表现为S-T 段下移，T波低平，QRS波下移，窦性心动过 速，室上速，室早及房早，QT间期延长等； 发生时间：常在用药期间或
15、用药数天内发生， 也可以持续1-2月，与阿霉素累积剂量无关。,毒副作用,2.心脏毒性：,2.心脏毒性：,2）慢性心肌病（以ADM为例） （1）临床表现： 亚临床心肌病：同位素扫描时发现心功能受损； 非致死性：多为低血压，窦性或窦缓，心室肥大， 心肌劳损。 （亚临床心脏毒性发生率远高于慢性心衰， Gottdiener等报道32例ADM累积量为 480-550mg/m2时，心脏异常者占62%， 无一例CHF，多在常规剂量6-8月后出现） 致死性心肌病：充血性心力衰竭（congestive heart failure CHF) 发生率：约11%（041%）,机理：ADM可引起组胺浓度升高或抑制心肌鸟
16、苷酸 化酶的活性，使C-GMP的浓度降低，导致心 律不齐或细胞损伤； 对机体的影响：常在治疗停止后几天恢复，一般不 影响药物的作用，但偶尔报告发生可致命的 室性心动过速（2）心包炎-心肌炎综合征： 当ADM剂量超过180mg/m2时可能发生，表现为心 律失常，明显的心肌功能障碍，病理发现为累及心 包和心肌外层的急性炎症过程。（3）偶可引起心绞痛,老年人或有高血压患者易发生,可能 与药物刺激有关。,2.心脏毒性：,2）慢性心肌病（以ADM为例）,A、在NADH-P450氧化酶作用下产生自由基；B、可能抑制心肌细胞Na-K-ATP酶C、抑制心肌细胞核酸代谢D、产生抗心脏自身免疫反应E、抑制细胞呼吸
17、:（抑制心肌能量代谢，有学者证实，补 充外源性辅酶Q10，有一定的治疗作用）F、可促进心肌细胞钙通道开放，钙离子内流，引起心肌 能量代谢异常和离子转运紊乱；G、可鳌合二价离子如锌铜镁等微量元素代谢紊乱。,发生机制,6%-30%病人可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速，室性期外收缩及ST-T段改变，1%病人出现延迟性进行性心机病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累积剂量密切相关，大多发生于总量400mg/m2的病人。一般认为ADM的累积量以240-300mg/m2（总量400mg）为宜,超过400mg则易发生心脏毒性。Mohamed等研究发现EPI累积量达450mg/m2时可能出现心肌的病
18、理损害，超出这一剂量需心脏检测，Jelic等结果表明，EPI最大安全累积剂量为1440mg/m2，在他观察的106例患者中，无一例发生急性或亚急性心功能异常，但有1例累积量为1440mg/m2的患者CR持续25个月时死于充血性心力衰竭。,阿霉素心脏毒性,左心收缩功能： 左心室短轴缩短率（LVFS） 左室射血分数（LVEF）左室舒张功能： 左房排空指数（LAEI） E峰速率（E） A峰速率（A） 峰值流速比（A/E）,ADM与EPI心脏毒性比较,左心收缩功能：,左室舒张功能：,表4：ADM组用药前后左室功能各项参数比较 （XS,n=25),注：与治疗前比较，*P0.05，*P0.01,表5: E
19、PI组用药前后左室各项功能参数比较 XS，n=25),注：与治疗前比较，*P0.05，*P0.01,表6 两组不同治疗时期的心电图变化,注：组内与治疗前比较，*P0.05，*P0.01，组间比较P50%)：（1）累积量达250-300 时第二次测LVEF，（2）达450时或达400但存在相 关因素时 第3次测；（3）以后每次用前均需测，若 LVEF绝对值下降 10%停用。 2.基数异常者（LVEF30-50%）：每次应用前均需测， 若 LVEF10%则停用。,检测手段：,心脏毒性的检测,应用原则：,在最初的1期试验中剂量限制的毒性反映是2-3 度白细胞/中性白细胞减少，这是可逆的，且有造血 细
20、胞生长因子和PBSCT支持和解救未见或轻微的其 他急性毒性反应 心脏毒性在高的累积量900mg/m2时出现。这 种累积量在常规剂量时可给药10多个疗程,在高剂量 时提供数个有意义的疗程。,高剂量EPI的理论基础,低剂量也见到活性, 并有剂量效应关系的证据,线性药代动力学,以往未治疗者：120135mg/m2/3w 以往治疗过者：105120mg/m2/3w 与常规剂量相比较量强度增加1.352.25 用此剂量时： 50%的病人ANC500/mm3，70000/mm3 10%的病人需要住院 不一定要用CFSs或PBPCs,高剂量EPI作为单药治疗推荐剂量,用此剂量时：,（1）有效率超过50%：紫
21、杉醇（paclitaxel,taxol）、泰索帝 （docetaxel,taxotere）、阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、 去甲长春花碱（诺维本NVB）（2）有效率在20%-50%：顺铂（DDP）、环磷酰胺（CTX）、 雌莫司丁（Estramustine）、氟尿嘧啶（5-FU）、氨甲喋呤（MTX）、丝裂霉素（MMC）、米托蒽醌、吡柔比星（piraubicin）、泼尼莫司丁（Pudnimnstine）、噻替派（TSPA）、长春新碱（VCR）、长春酰胺（VDS）（3）有效率在20%左右：更生霉素、阿糖胞苷、卡铂、卡氮芥（BCNU）、苯丁酰氮芥、氮烯咪胺（DTIC）、VP-16、氟胞 苷、六
22、甲嘧胺（HHN）、羟基脲、CPT-11、伊达比星、 CNU、6-巯基嘌呤、美法伦、氯尼达明（Lonidamine）、 美诺 立尔（Monogaril）。 孙燕 中华肿瘤杂志 1999年 第21卷 第3期VOL.21 NO.3 1999,对乳腺癌有效的单药有效率,1.Carmo-Pereia等，处治晚期乳腺癌，剂量120mg/m2， 每3周1次，PR65%;2.Neri等，曾接受放或化疗及内分泌治疗复发患者，剂量 120mg/m2，每3周1次，RR69%;3.Bezwoda等，18例复发患者或接触普通剂量含蒽环类方 案化疗失败患者，剂量20mg/m2,每3周1次,RR72%(13/18); 毒副
23、作用：均较明显，但可克服。,高剂量EPI治疗晚期乳腺癌,丹麦-瑞典乳腺癌协作组将1195例患者随机分组,CMF（600/40/600）和CEF（600/40/600）9个周期，6年生存率CEF组更佳；尤其对于绝经前、淋巴结阴性、高风险度患者：CMF83%,CEF93%,P0.01。 -Proc Am Soc Clin Oncol 18:68a,2004(abstr 254),蒽环类与CMF比较,FEC方案与其他化疗方案的比较1.虽然在对进展期乳腺癌应用FEC方案与5-FU/CTX/MTX（10mg/m2)相比较，二者在缓解率和生存率方面无显著性差异，但对于以前未经治疗的患者或绝经期后的患者来说
24、，FEC方案的缓解率及生存率较高，两方案的缓解率对经过治疗的患者分别为58%和25%（P=0.02），对于绝经期后的患者分别为46%和24%（P=0.01）。 Anticancer Res 2004 Mar-Apr,15:495-501,乳腺癌治疗,FEC方案与其他化疗方案的比较,2.在对有转移的乳腺癌治疗中,FEC方案要比环磷酰胺/ 氟脲嘧啶/米托蒽醌（120mg/m2）方案要好，在对461例转移乳腺癌患者中, 尽管二组中初始的生存数据无显著差异,但与CMF方案相比，FEC方案患者的缓颊率较高，中位生存时间明显要长。 -Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ar;14:11
25、4 -Br cancer 1993 Feb;67:402-6,FEC方案与其他化疗方案的比较,乳腺癌治疗,Rosenthal等，复发的小细胞肺癌(中高危患者),(cancer chemother pharmacol,1991,28:220-222)剂量：85 mg/m2,RR21% 120mg/m2,RR57%South-east European Oncology Group初治进展期小细胞性肺癌剂量：EPI 120mg/m2, PR47.9% Med Oncol Tumor Pharmaco 2003,7:19-23,小细胞肺癌SCLC,非小细胞肺癌NSCLC,Cerpsimo and H
26、ong总结8个临床研究，剂量75-90mg/m2,RR9%结论：常规剂量下表阿霉素NSCLC不是一个有效的药物。Smit等，加大EPI剂量至135mg/m2.PR36%,SD44%;Martoni等，加大EPI剂量到135mg/m2,PR25%(24例患者，且多个剂量，结果有偏差)结论：大剂量EPI对NSCLC有效Feld等，EPI180mg/m2,初始NSCLC的1-2期研究中也得出类似结论。(发现最大耐受剂量为165mg/m2),Whelan等报道：在一组膀胱癌不全切除术后的病人中，比较用ADM和EPI膀胱内灌注化疗疗效；剂量： ADM30mg/50ml EPI50mg/50ml疗效： 相
27、当（50%）机理： 在局部高浓度情况下,EPI更易进入浅表细胞内,膀胱内灌注化疗,Lewis等，Goorin等发现在小儿患者中，完成蒽环类方案化疗后短期内可发现心脏损伤， Pratt 等，bama等，认为青少年、营养不良者为高危因素，可在化疗完成后数年才出现心脏损伤；Steiherz等， Galli 等， Hausborf等， Lipshultz 等，Yeung等，5组临床报道蒽环类药物导致的心脏损伤可在20年后出现，均认为EPI不减低疗效且可明显心脏低毒性，因而EPI代替ADM有明确的优点。,在小儿肿瘤中的应用,白介素-2可引起：持续性室性心动过速；为控制的心率失常；胸痛并伴有心电图改变、心
28、绞痛或心肌梗塞；心压塞。紫杉醇可引起不同类型的心率紊乱，最常见为心动过缓，发生率30%左右。心率减慢至40次/分。不必治疗。如伴有2、3级房室传导阻滞，及胸部不适，则对症治疗或安起博器。 泰索帝心血管的反应如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压。机制：可能与其释放组胺，刺激心脏H1及H2受体，导致心肌耗氧量增加，冠状动脉收缩及负性心率作用。,MIT米托蒽醌：机构与ADM相近，第9位C原子上没有氨基酸的组成部分，而蒽环类抗癌的心脏毒性与其氨基酸糖部分有关。故心脏毒性低于阿霉素。既往用过蒽环类药物或积累剂量超过140-160mg/m2，约10%有明显心脏毒性，如 应用阿霉素剂量超过350mg
29、/m2，必须检查心功能才可用此药。5-FU治疗过程中，少数病例既往无心脏病史，亦无高血压，也未作过胸部放疗，可产生胸痛、心率加快、ECG发生变化（S-T段抬高，T波升高或倒置）。血中乳酸脱氢霉活性升高。MMC心脏毒性表现在少数病人停药后突然心力衰竭而死亡，可能与还原形苯醌自身氧化产生活性氧自由基有关。与ADM同时应用增加心脏毒性，建议ADM总量限制在按体表面积450mg/m2以下。,盐酸多柔比星脂质体注射液，表面采用聚乙二醇（MPEG）修饰的新型脂质体。靶向性是脂质体作为药物载体最突出的特征。隐匿型脂质体包裹：逃避免疫系统、巨噬细胞识别和清除延长血液循环时间，循环中始终保持包裹状态，降低全身毒
30、性,半衰期45h,循环时间延长,提高药物在肿瘤组织中的浓度, 心脏毒性显著降低。累积剂量500mg/m2也不增加心脏毒性。Herceptin:是针对细胞核Her-2基因调控细胞表面的P185糖蛋白而研制的重组DNA衍生的人化单克隆抗体。本身心脏毒性并不显著，但如果和阿霉素同时应用，心脏毒性明显表现为呼吸困难、水肿、左心射血减少、心力衰竭。既往用过阿霉素和胸部放疗的病人，Herceptin可使心脏毒性重现。,血管内皮抑素(ES)：为内源性血管生成抑制剂，通过特异性抑制微血管内皮细胞迁移及诱导其调亡，发挥抗血管生成和抑制肿瘤生长作用。根据作用机制不同有以下3种： 1. 抑制干扰血管内皮细胞生长：如
31、：TNP-470(AGM- 1470)反应停(thalidomide)、凝血栓蛋白-1(TSP-1)、 内皮抑素、血管抑素。 2. 干扰血管内皮附着、迁移：如：抗整合素抗体。 3. 作用与金属蛋白酶：抑制金属蛋白酶活性,从而抑 制肿瘤新生血管的形成.如:Batimastat,Marimastat及 PEX.,血管内皮抑素（ES）,rh-endostatin 1期：起始15mg/m2，最大600mg/m2，经4000多次给药，未发现剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受(MTD), 1/61出现室上性心动过速和胸部不适，检查有明显冠状动脉病变，考虑endostatin可能影响心脏血管形成。,Ires
32、sa没有增加心肺毒性,ISEL研究显示吉非替尼相对安慰剂并未显著增加心肺毒性,Tarceva没有增加心肺毒性,BR21研究显示厄洛替尼相对安慰剂并未显著增加心肺毒性,Cetuximab没有增加心肺毒性,Flex研究显示增加西妥昔单抗相对单纯化疗并未显著增加心肺毒性,Bevacizumab显著增加高血压发生率,ECOG4599显示贝伐单抗显著增加高血压发生率,- 时间 正常心电图 异常心电图（例数） （例数） ST-T改变 房性期前 室性期前 窦性心动 窦性心动 心房颤动 合计- 收缩 收缩 过速 过缓 治疗前 29 9 5 1 1 1 0 17- 治疗后 26 13 8 1 2 1 1 26- 1个月 28 10 6 1 1 1 0 19- 3个月 29 9 5 1 1 1 0 17- 6个月 30 9 4 1 1 1 0 16 -,
