1、抗肿瘤药物评价体系一、 概述肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表
2、肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表 1） 。表 1 抗肿瘤药物分类类别 作用机理 缺点烷 化 剂 能 将 小 的 烃 基 转 移 到 其 它 分 子 上 的 高 度 活 泼 的一 类 化 学 物 质 。 所 含 烷 基 能 与 细 胞 的DNA、 RNA 或 蛋 白 质 中 亲 核 基 团 起 烷 化 作 用 ，常 可 形 成 交 叉 联 结 或 引 起 脱 嘌 呤 ， 使 DNA 链断 裂 ，
3、在 下 一 次 复 制 时 ， 又 可 使 碱 基 配 对 错 码 ，造 成 DNA 结 构 和 功 能 的 损 害 ， 严 重 时 可 致 细 胞死 亡 。 属 于 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 。选 择 性 不 强 ， 对 骨 髓 造 血细 胞 、 消 化 道 上 皮 及 生 殖细 胞 有 相 当 的 毒 性 。抗代谢药 与体内生理代谢物的结构类似，可干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通 过 直 接 破 坏 DNA或 嵌 入 DNA 而 干 扰
4、转 录 。 其 药 理 作 用 是 ： 直接 嵌 入 DNA 分 子 ， 改 变 DNA 模 板 性 质 ， 阻 止转 录 过 程 ， 抑 制 DNA 及 RNA 合 成 。 属 周 期 非特 异 性 药 物 ， 但 对 S 期 细 胞 有 更 强 的 杀 灭 作 用 。毒 性 较 大 。植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现，其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。毒性较大，尤其是对神经系统的毒性。激素类药物 包括性激素、黄体激素与肾上腺皮质激素，前两者主要是干扰肿瘤发生的体内激素状态，后一种则可能通过干扰敏感的淋巴细
5、胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、萎缩而发挥其治疗作用。疗效短暂，单独使用很难达到根治目的。其他 包括靶向治疗类药物、铂类、门冬酰胺酶等。正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，因而需进行抗肿瘤药评价体系，促进抗肿瘤药的合理使用。二、点评依据1. 处方管理办法 （卫生部令第 53 号）2. 医院评价体系管理规范（试行） （卫医管发201028 号）3. 抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)卫生部医政司三、抗肿瘤药物评价
6、体系实施方案1. 抽样标准：抽取诊断包含“肿瘤” 、 “白血病”或“癌”的处方及用药医嘱单。2. 抽样日：每月 1 日-月末；3. 抽样频率：1 次/月；4. 抽样方法：随机抽样或全样本抽样；5. 点评方法：根据本指南点评所抽取患者的处方或用药医嘱，按要求填写抗肿瘤药评价体系工作表、抗肿瘤药不合理处方统计表 和抗肿瘤药处方基本信息统计表。四、点评要点【点评标准】1. 适应证不适宜的；2. 遴选的药品不适宜的；3. 药品剂型或给药途径不适宜的；4. 用法、用量不适宜的；5. 溶媒不适宜的；6. 联合用药不适宜的；7. 用药顺序错误的；8. 有配伍禁忌或者不良相互作用的；9. 重复给药的；10.
7、化疗方案不合理的；11. 医师超权限使用抗肿瘤药的；12. 其它用药不适宜情况的。【点评细则】1. 适应证不适宜的；【 点 评 要 点 】 处方药品与临床诊断不符。 参见药品说明书。【 点 评 要 点 】 药品适应证适宜，但特殊人群禁用的； 孕妇或哺乳期妇女； 儿童或婴幼儿； 老年患者； 肝肾功能异常者；【点评细则】2. 遴选的药品不适宜的； 有此类药物过敏史者。举 例 ：门 冬 酰 胺 酶 使 用 前 须 做 过 敏 试 验 。 药品选择与患者性别、年龄不符； 患者有药物禁忌的疾病史； 处方药品与患者疾病轻重程度不符。 举 例 ：多 柔 比 星 能 透 过 胎 盘 ，有 引 致 流 产 的
8、可 能 ，因 此 严 禁 在 妊 娠 初 期 的 3 个 月 内 应 用 。妊 娠 期 妇 女 用 该 品 后 ，对 胎 儿 的 毒 性 反 应 有 时 可 长 达 数 年 后 才 出 现 。表 2 常用抗肿瘤药禁用人群抗肿瘤药 禁用人群环磷酰胺 妊娠及哺乳期妇女禁用。异环磷酰胺 严重骨髓抑制患者、对本品过 敏者、妊娠及哺乳期 妇女禁用。苯丁酸氮芥 早孕妇女禁用。塞替派 严重肝肾功能损害及严重骨髓抑制者禁用替莫唑胺 妊娠期和哺乳期妇女、严重骨髓抑制者禁用。甲氨蝶呤 肾功能已受损害、孕妇、哺乳妇女、营养不良、全身极度衰竭、恶液质或并发感染、心肺肝肾功能不全或伴有血液疾病者禁用。氟尿嘧啶 孕妇、哺
9、乳期妇女、衰弱病人、伴发水痘或带状疱疹时禁用。阿糖胞苷 孕妇及哺乳期妇女禁用。吉西他滨 严重肾功能不全的患者禁止联合应用吉西他滨和顺铂。卡培他滨 妊娠妇女服用可引起胎儿损伤，哺乳 妇女服用应停止授乳。严重肾功能损害者禁用。培美曲塞二钠 妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。接受本品治 疗的母 亲应停止哺乳。博莱霉素 有严重肺部疾患、严重弥漫性肺 纤维化、 严重肾功能障碍、严重心脏疾病、胸部及其周围接受放疗的患者禁用。多柔比星 严重器质性心脏病和心功能异常及对本品及蒽环类过敏者禁用。曾用其他抗肿瘤药或放疗已引起骨髓抑制者，心肺功能失代偿患者， 严 重心脏病患者，明显肝功能损害或感染、发热、恶液质、
10、失水、 电解质或酸碱平衡失调者，胃 肠道梗阻、明显黄疸或肝功能损害患者，水痘或带状疱疹患者，孕妇及哺乳期妇女禁用。表柔比星 禁用于因用化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者、已用过大剂量蒽环类药物（如阿霉素或柔红霉素）的患者、近期或既往有心脏受损 病史的患者、妊娠及哺乳期妇女。吡柔比星 严重器质性心脏病或心功能异常者及对本品过敏者、妊娠期，哺乳及育龄期妇女禁用。长春新碱 孕妇、Charcot-Marie-Tooth 综合征引起的脱髓鞘患者禁用。依托泊苷 骨髓机能障碍，心、肝肾功能有严重障碍者，孕妇及哺乳期妇女，儿童肌内注射禁用。紫杉醇 禁用于中性粒细胞低于 1.5109/L 的实体瘤患者或中性粒细
11、胞计数小于1.0109/L 的 AIDS 相关性卡氏肉瘤患者。多西他赛 禁用于妊娠及哺乳期妇女。他莫昔芬 有眼底疾病者、妊娠、哺乳期妇女禁用。托瑞米芬 预先患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用枸橼酸托瑞米芬。妊娠、哺乳期妇女及对本品过 敏者禁用。来曲唑 绝经期、妊娠、哺乳期禁用。来曲唑不能应用儿童或青少年。阿那曲唑 绝经前、妊娠、哺乳、严重肾损害（肌酐清除率5-10mg/L)与 严 重 的 骨 髓 抑 制 有 关 ，故 一 般 采 用 静 脉 滴 注 ，而 不 用 静 脉 推 注 ，静 脉 滴 注 时 间 不 少 于 30min。长 春 瑞 滨 静 滴 。分 析 ：长 春 瑞 滨 静
12、 脉 泵 药 外 渗 可 引 起 局 部 皮 肤 红 肿 甚 至 坏 死 ，对 静 脉 刺 激 也 很 大 ，会 造 成 静 脉 硬 化 ，所 以 必 须 将 之 溶 于 0.9 NaCl，于 短 时 间 内(15-20min)静 脉 推 注 ，然 后 再 静 滴 0.9 NaCl 冲 洗 静 脉 。【点评细则】4. 用法、用量不适宜的；【 点 评 要 点 】 疗程过长或过短； 给药频次或用药间隔时间不合理； 用药剂量过大或不足； 不同适应证用法用量不适宜； 特殊原因需要调整用量而未调整用量的。 临床上常根据体表面积来计算化疗药物的标准剂量，根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，单用或联合用
13、药剂量会有所不同，治疗方案也有多种，如：大剂量间歇给药、短期连续给药、序贯给药等。 举 例 ：注 射 用 盐 酸 吉 西 他 滨 1 日 2 次 使 用 。分 析 ：因 注 射 用 盐 酸 吉 西 他 滨 随 滴 注 时 间的 延 长 和 用 药 频 次 的 增 加 ，其 毒 性 增 加 ，故 一 般 1 日 1 次 使 用 。注 射 用 盐 酸 阿 糖 胞 苷 1 日 2 次 使 用 ，间 隔 8h。分 析 ：注 射 用 盐 酸 阿 糖 胞 苷 治 疗白 血 病 时 ，加 大 剂 量 可 增 加 敏 感 性 。故 临 床 有 采 用 小 剂 量 、中 剂 量 、大 剂 量 3 种 ，而 大
14、剂 量 、中 剂 量 使 用 时 必 须 间 隔 12h。替 加 氟 注 射 液 、氟 尿 嘧 啶 注 射 液 静 脉 滴 注 治 疗 胃 肠 癌 时 连 用 6d。分 析 ：替 加 氟注 射 液 、氟 尿 嘧 啶 注 射 液 静 脉 滴 注 治 疗 胃 肠 癌 时 一 般 连 用 5d，如 连 用 6d 为 疗 程过 长 。表 3 儿 科 用 药 剂 量药 品 名 称 用 法 用 量阿 糖 胞 苷 皮 下 注 射 或 静 脉 注 射 ：一 日 100-120mg/m2，共 7-10 日 。鞘 内 注 射 ：25-30 mg/m2，Q12h，共 4-6 次 。表 柔 比 星 静 脉 注 射 ：
15、一 次 25-35 mg/m2，每 3 周 1 次 。丙 卡 巴 肼 口 服 ：开 始 时 一 日 25-50 mg/m2，逐 渐 增 加 至 一 日 100 mg/m2，分 3 次服 。长 春 碱 静 脉 注 射 ：3.5-6 mg/m2，每 周 1 次 。长 春 新 碱 静 脉 注 射 ：一 次 1.5-2 mg/m2，最 大 2mg，每 周 1 次 。达 卡 巴 嗪 静 脉 注 射 ：一 日 200 mg/m2，连 用 5 日 。多 柔 比 星 静 脉 注 射 ：一 日 20-25 mg/m2，连 续 3 日 。累 计 总 量 不 超 过 500 mg/m2。放 线 菌 素 D 静 脉
16、注 射 ：一 日 15g/kg，连 用 5 日 。氟 尿 嘧 啶 静 脉 注 射 ：起 始 量 一 日 12 mg/kg，用 4-5 日 ；连 续 静 脉 注 射 时 ，一 日500 mg/m2，持 续 4 小 时 以 上 ，共 5 日 。不 作 鞘 内 注 射 。高 三 尖 杉 酯 碱 静 脉 滴 注 ：一 日 0.08-0.1 mg/kg,40-60 日 为 1 疗 程 ，或 间 歇 给 药 ，一 日0.1-0.15 mg/kg,5-10 日 为 1 疗 程 ，停 药 1-2 周 再 重 复 用 药 。甲 氨 蝶 呤 口 服 、肌 注 、静 脉 注 射 ：连 续 每 日 3.2 mg/m2
17、，间 歇 15-20 mg/m2，每 周2 次 。静 脉 注 射 ：白 血 病 时 可 达 1-5 g/m2，实 体 瘤 8-12 g/m2，每 3 周 1次 ，需 用 四 氢 叶 酸 钙 解 救 。鞘 内 注 射 ：根 据 不 同 年 龄 一 次 可 用 8-15 mg。利 妥 昔 单 抗 静 脉 滴 注 ：一 次 375 mg/m2，一 周 1 次 。亮 丙 瑞 林 皮 下 注 射 ：一 次 30-90g/kg，每 4 周 注 射 1 次 。洛 莫 司 汀 口 服 ：一 次 75-150 mg/m2，每 6-8 周 1 次 。门 冬 酰 胺 酶 肌 内 注 射 或 静 脉 注 射 ：一 次
18、 6000-10000 单 位 /m2，每 2-3 日 1 次 。顺 铂 静 脉 注 射 ：一 日 20-30 mg/m2，一 日 1 次 ，连 用 4-5 日 。大 剂 量 时 可 用 至一 次 50-100 mg/m2，3 周 1 次 。丝 裂 霉 素 静 脉 注 射 ：隔 日 1 次 5-6 mg/m2，总 量 不 超 过 30 mg/m2。替 尼 泊 苷 静 脉 注 射 ：一 次 1-3 mg/kg,每 周 2 次 ，可 给 药 2-3 月 。香 菇 多 糖 口 服 ：每 日 0.5 mg/kg,分 2 次 服 。静 脉 注 射 ：每 次 0.01-0.1 mg/kg,一 周1-2 次
19、 。一 般 3 个 月 为 1 疗 程 。依 托 泊 苷 静 脉 注 射 ：一 日 50 mg/m2，连 用 3-5 日 。异 环 磷 酰 胺 常 用 量 ：静 脉 注 射 ，一 日 50-60 mg/kg,连 用 4-5 日 。大 剂 量 ：单 药 治 疗 ，静 脉 注 射 ，一 日 1 次 1.2-2.5 g/m2，连 续 3-5 日 为 1 疗 程 ；联 合 用 药 ，静脉 注 射 ，一 日 1 次 1.2-2.0 g/m2，连 续 5 日 为 一 疗 程 ；每 一 疗 程 间 隙 3-4周 。紫 杉 醇 静 脉 注 射 ：单 药 剂 量 一 次 135-200 mg/m2，联 合 用
20、药 剂 量 一 次 135-175 mg/m2，3-4 周 重 复 一 次 。【点评细则】5. 溶媒不适宜的；【 点 评 要 点 】 溶媒选择不适宜； 溶媒容量不适宜； 举 例 ：吡 柔 比 星 溶 解 于 5 葡 萄 糖 注 射 液 ：该 药 在 0.9 氯 化 钠 注 射 液 中 因 溶 媒 pH 的原 因 ，可 导 致 效 价 降 低 或 出 现 浑 浊 。依 托 泊 苷 使 用 0.9 氯 化 钠 注 射 液 稀 释 ：该 药 在 葡 萄 糖 注 射 液 或 葡 萄 糖 氯 化 钠注 射 液 中 ，可 形 成 微 细 沉 淀 而 失 效 。表柔比星使用 0.9氯 化钠注射液稀释：该药在
21、葡萄糖注射液中降解速度快，1h 降解率5，12h 降解率50。【点评细则】6. 联合用药不适宜的；【 点 评 要 点 】 产 生 拮 抗 作 用 的 药 物 联 合 使 用 ； 联 用 后 加 重 药 物 不 良 反 应 的 ； 联 用 后 减 弱 药 物 治 疗 作 用 的 ； 不 需 联 合 用 药 而 采 用 联 合 用 药 的 情 况 。 抗肿瘤药联用时，药理作用叠加，毒副作用亦叠加，具有相同毒性作用的药物不宜配伍使用，避免毒性叠加对机体造成更加严重的损害。 举 例 ：蒽 环 类 药 物 具 有 心 脏 毒 性 ，在 与 其 他 具 有 心 脏 毒 性 的 药 联 合 应 用 时 应
22、慎 重 ，如多 柔 比 星 与 米 托 葸 醌 或 丝 裂 霉 素 合 用 会 加 重 心 脏 毒 性 ，应 降 低 多 柔 比 星 的 总 剂 量 。顺 铂 与 多 柔 比 星 合 用 可 能 导 致 白 血 病 ；与 异 环 磷 酰 胺 合 用 会 加 重 蛋 白 尿 ，也 可能 增 加 耳 毒 性 。丝 裂 霉 素 与 他 莫 昔 芬 合 用 有 增 加 导 致 溶 血 性 尿 毒 症 的 风 险 ；与 长 春 碱 、长 春 瑞滨 合 用 可 致 突 发 性 肺 毒 性 ，合 用 时 应 监 测 病 人 是 否 有 支 气 管 痉 挛 现 象 。门 冬 酰 胺 酶 与 甲 氨 蝶 呤 同
23、 用 时 ，可 通 过 抑 制 细 胞 复 制 的 作 用 而 阻 断 甲 氨 蝶 呤 的抗 肿 瘤 作 用 。 注：抗肿瘤药物的联合应用原则联合化疗是目前肿瘤化疗广泛应用的方法，在临床上单一应用某种化疗药物治疗肿瘤的方法已极少见。联合用药方案时应考虑以下几个方面的问题：(1)从细胞增殖动力学考虑：增殖缓慢、生长比率较低的实体瘤，G 0 期（静止期）细胞较多，可先用周期非特异性药物，杀灭增殖期和部分 G0 期细胞，使肿瘤变小，驱使G0 期细胞进入增殖期，继而使用周期特异性药物杀灭之。 对生长快、生长比率较高的肿瘤，处于增殖期的细胞较多，应先使用周期特异性药物，使大量处于增殖周期的瘤细胞被杀灭，
24、以后再用周期非特异性药物杀伤其它各期细胞。待 G0 期细胞进入周期时，再重复上述疗法。同步化疗：是一种特殊的序贯疗法。先使用对 S 期（DNA 合成期）细胞有作用的药物，使肿瘤细胞齐集于 G1 期（DNA 合成前期），然后应用作用于 G1 期的药物，可使疗效提高。(2)从药物作用原理考虑：联合应用作用于不同环节的抗肿瘤药物，可使疗效增加。如烷化剂加抗代谢药物等。(3)从药物毒性考虑：不同毒性的药物联合使用，可望降低毒性，避免不良反应的叠加，提高疗效。例如：泼尼松、长春新碱的骨髓抑制作用较小，将它们与其它药物联合使用，可减少对骨髓的抑制作用。(4)从药物的抗瘤谱考虑：例如胃肠道癌：5-FU，还可
25、选用喜树碱、塞替派、环磷酰胺等。鳞癌：宜用消瘤芥、甲氨蝶呤等。肉瘤：宜用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。【点评细则】7. 用药顺序错误的；【 点 评 要 点 】 未 根 据 药 物 的 药 理 药 动 学 特 点 合 理 安 排 联 用 药 物 使 用 顺 序 ， 从 而 导 致 药 效 降 低 或 不良 反 应 增 加 的 。 举 例 ：食 管 癌 患 者 ，先 用 顺 铂 注 射 液 静 脉 滴 注 ，后 用 紫 杉 醇 注 射 液 静 脉 滴 注 联 合 化 疗 。分 析 ：在 联 合 化 疗 药 物 的 实 施 上 ，合 理 地 序 贯 应 用 可 在 多 个 环 节 上 杀 灭 癌 细 胞 。紫 杉 醇 与 顺 铂 分 别 属 于 周 期 特 异 性 药 物 和 周 期 非 特 异 性 药 物 ，两 类 作 用 机 制 不 同的 药 物 联 合 化 疗 时 ，根 据 药 物 代 谢 动 力 学 的 相 互 作 用 ，紫 杉 醇 主 要 在 肝 脏 代 谢 ，若 先 用 顺 铂 后 再 给 紫 杉 醇 ，可 使 本 药 的 消 除 率 降 低 约 1/3，产 生 更 为 严 重 的 骨 髓抑 制 。先 用 氟 尿 嘧 啶 静 脉 注 射 ，后 用 甲 氨 蝶 呤 静 脉 滴 注 。分 析 ：根 据 药 物 药 效 学 的 相
