1、肝癌诊疗现状与展望,5-y: 12%-25%,5-y: 5%-15%,HCC的危险因素及进展,肝癌基因组中体细胞基因获得性改变的全基因组模式图,Tateishi R % Omata M. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9:69-70,Normal,Inflammation,Cirrhosis,Ductular reactions,Dysplasia,HCC in cirrhotic background,HCC in non-cirrhotic background,HCC癌变过程中病理组织学改变,Ramakrishna G, et al. Liver
2、 Cancer 2013; 2: 367-383,微小肝癌至大肝癌的生长类型,Cong WM, Wu MC. Hepatol Int 2013; 7: 805-812,HCC癌变过程中肝组织细胞学改变,Ramakrishna G, et al. Liver Cancer 2013;2:367-383,肝脏结节的主要病理特征血供,Loss of visualization of portal tracts and development of new arterial vessels,原发性肝癌新发和死亡病例 (2012),782000,x103,395000,6,Torre LA, et al
3、. CA Cancer J Clin, 2015; Ferlay T, et al. GLOBOCAN 2012,中国癌症发病与死亡比较（2011-2012）,中国肝癌年龄别发病率和死亡率,Zuo TT et al. Chin J Cancer 2015; 34: 508-513,肝癌的诊断,血清标志物甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白异质体 (AFP-L3)脱-羧基凝血酶原(des-carboxy prothrombin, PIVKA )磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (glypican-3, GPC3)高尔基蛋白73 (Gorgi protein 73, GP73)miRNA -199a/b-3p / -2
4、2 / -26a / -122 -122, 192, 21, 223, 26a, 27a, 801 / -221,肝细胞癌分子诊断,Pathologic marker：GPC3, HSP70, GS3-Gene Signature: GPC3, LYVE1, Survivin13-Gene Signature：TERT, TOP2A, PDGFRA,Fold change(Log2 scale),Llovet 48: S20-S37,肝癌诊断分子模型 基因芯片筛选出5个肝癌候选诊断基因（GPC3、PEG10、MDK、SERPINI1和QP-C ） 建立肝癌诊断分子模型诊断准确率：非肝癌100（
5、正常肝和慢性肝病）、肝癌84（AFP阴性、小肝癌）,Clin Cancer Res,肝细胞癌血浆microRNA 诊断,miR-122, miR-192, miR-21, miR-223, miR-26a, miR-27a, miR-801,Early HCC,AFP(-) HCC,J Clin Oncol, 2011; 38(21): 2697,慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US),发现结节,无结节,诊断HCC，进入治疗流程,1cm,每3个月,复查US,保持不变,病灶增大/声像改变,进入其他按病灶大小诊断的流程,1cm,一种动态增强检查(CT/MRI/US造影),无典型表现,典型表现,A
6、FP-,AFP+,典型表现,AFP+,AFP-,动态增强CT或MR平扫+动态增强,有结节,无结节,无典型表现,按病灶大小进入随访或其他诊断流程,AFP+影像学随访/2-3月,(AFP+US)/6月,另一种动态增强检查,明确诊断,不能明确,肝细胞癌诊断流程,原发性肝癌的治疗,肝切除术肝移植术介入治疗-肝动脉化疗栓塞消融治疗放射治疗化学药物治疗生物治疗、分子靶向治疗中医药治疗抗病毒治疗,2016 BCLC HCC临床分期和治疗策略,Bruix J, Reig M, Sherman M, Gastroenterology (2016), 150(4): 835-853.,Journal of Hep
7、atology2014 60, 1268-1289DOI: (10.1016/j.jhep.2014.01.021),Copyright 2014 European Association for the Study of the Liver Terms and Conditions,ICC临床分期和治疗策略,The HKLC prognostic classification scheme,Gastroenterology 2014; 146(7): 1691-1700,HCC,PS 02,PS 34,Child-Pugh A/B,Child-Pugh C,全身状况,肝功能,肝外转移,无,有
8、,无,有,3cm,3cm,4个,23个,支持治疗,支持治疗肝移植,TACE放疗分子靶向系统化疗等,TACE手术切除 / +消融分子靶向系统化疗,手术切除TACE / 消融肝移植,手术切除消融5cm肝移植,治疗选择,TACE手术切除放疗分子靶向系统化疗,1个,肝细胞癌分期及治疗模式,a 期,b 期,a 期,b 期,a 期,b 期, 期,分 期,HCC手术切除与 TACE 的比较( 可切除病例, 2000-2010 ),复旦大学中山医院肝癌研究所,肝切除术治疗BCLC B/C期HCC取得较佳生存获益,小肝癌射频消融与肝切除术的疗效（16103例荟萃分析）,RFA HR P5 cm 总体生存率(%)
9、 3年 78.6 83.9 0.001 5年 60.8 71.4 0.001 无瘤生存率(%) 3年 41.1 56.7 0.001 5年 26.6 37.8 0.001 3 cm 总体生存率(%) 3年 81.2 85.7 0.009 5年 61.8 71.9 0.001 无瘤生存率(%) 3年 42.5 57.2 0.001 5年 27.8 37.3 0.01 2 cm 总体生存率(%) 3年 80.6 83.7 0.41 5年 69.0 74.2 0.33 无瘤生存率(%) 3年 52.4 53.7 0.99 5年 42.5 41.6 0.81,Xu Q, et al. Sci Rep,
10、 2014; 4: 7252,小肝癌射频消融与肝切除术的疗效,P0.00001,Xu Q, et al. Sci Rep, 2014; 4: 7252,HCC分子发病机制涉及多条信号通路,Wnt,EGFR,Raf/MAPK,Akt,Jak/Stat,VEGFR,HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展,Hanahan
11、D, Weinberg RA. Cell 2000;100:5770,Targets & DrugsEGFR: TKI: Erlotinib, LapatinibGefitinib Ab: CetuximabVEGF TKI: Sorafenib Sunitinib Ab: BevacizumabRAF TKI: SorafenibmTOR Rapamycin EverolimusProtease Inhibitor Bortezomib,HCC分子靶向治疗药物,两项期试验表明：索拉非尼显著延长患者OS,1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 2
12、4;359(4):378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,SHARP研究1：索拉非尼延长中位OS达2.8个月,Oriental研究2：索拉非尼延长中位OS达 2.3个月,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,时间(天),0,100,200,300,400,500,600,索拉非尼中位OS: 6.5月,安慰剂中位OS: 4.2月,HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014,索拉非尼中位OS: 10.7月,安慰剂中位OS: 7.9月,时间(周),0,80,8,16,24,32,
13、40,48,56,64,72,700,HR: 0.69 95% CI: 0.55, 0.87 P=0.00058,生存率,Overall Survival(OS)，总生存期,生存率,肝细胞癌分子靶向治疗随机对照期临床试验,Treatment Line Control Number OS (m) ResultSorafenib First Placebo SHARP 602 10.7 vs 7.9 Yes First Placebo Oriental 226 6.5 vs 4.2 YesBrivanib First Sorafenib 1155 9.9 vs 9.5 No Second Plac
14、ebo 395 9.4 vs 8.2 NoSunitinib First Sorafenib 1074 7.9 vs 10.2 NoLinifanib First Sorafenib 1035 9.1 vs 9.8 NoEverolimus Second Placebo 546 7.65 vs 7.33 NoRegorafenib Second Placebo 573 10.6 vs 7.8 YesRamucirumab Second Placebo 565 9.2 vs 7.6 NoADI-PEG 20 Second Placebo 800 Ongoing,30,试验设计：随机，双盲，安慰剂
15、对照，国际多中心目标患者：索拉非尼治疗进展的HCC患者,分层：1. 地理区域( 亚洲 vs.其他地区) * 亚洲患者最多占40%2.肝外转移/大血管侵犯(存在与不存在)3. AFP 水平( 400 ng/mL vs. 400ng/mL)4. ECOG PS(0 vs. 1),BSC包括同时进行这些治疗：抗生素，止痛药，放疗止痛（仅限于骨转移） ，皮质激素类，输血，心理治疗，生长因子，姑息性手术，或任何其它对症治疗除开其他在研的抗肿瘤药 或抗肿瘤化疗/激素/免疫疗法,随机化,2:1,瑞戈非尼 160 mg(4 x 40 mg) po qd,连续3周/停药1周(4 周一疗程)+ BSC,安慰剂与实
16、验组一致连续3周/停药1周(4 周一疗程)+BSC,N=530,瑞戈非尼二线治疗HCC期研究,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01774344,瑞戈非尼 用于HCC二线治疗的总生存期（OS）,G.MKT.SM.ON.08.2016.1841,瑞戈非尼,Presented at: 2016 World Congress on GI Cancer; June 28 - July 2, 2016; Barcelona, Spain. Abstracts LBA03.,随机分组后时间(月),生存率(%),存在风险患者数,瑞戈非尼,安慰剂,安慰剂,瑞戈非尼 用于HCC
17、二线治疗的无进展生存期（PFS）,随机分组后时间(月),无进展生存率(%),存在风险患者数,瑞戈非尼安慰剂,瑞戈非尼,安慰剂,基于mRECIST标准,G.MKT.SM.ON.08.2016.1841,Presented at: 2016 World Congress on GI Cancer; June 28 - July 2, 2016; Barcelona, Spain. Abstracts LBA03.,瑞戈非尼 用于HCC二线治疗的TTP,疾病进展率(%),随机分组后时间(月),存在风险患者数,瑞格非尼安慰剂,依据mRECIST,G.MKT.SM.ON.08.2016.1841,Pre
18、sented at: 2016 World Congress on GI Cancer; June 28 - July 2, 2016; Barcelona, Spain. Abstracts LBA03.,瑞戈非尼,安慰剂,Research design：Multiple centers, randomization, double blind, placebo-controlPrimary endpoint: overall survival,阿帕替尼二线治疗期临床试验,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329860,增殖EGFRRas/MAPKAKT
19、/mTORWnt/-catenin凋亡SurvivinTrailBCL-2转移GPC-3血管生成VEGFR,肝细胞癌新的靶向治疗方案,Villanueva A and Llovet J. Gastroenterolgy 2011,全球HCC系统化疗大型RCT研究,1978-2005年，对10项大型HCC系统性化疗RCT进行评价，结果均无生存获益,Lopez et al. Aliment Pharmacol Ther 2006, 23, 15351547,FOLFOX4方案治疗晚期HCC,中国HCC患者FOLFOX4疗效-OS,* 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日,主要终点：
20、OS次要终点：毒性PFS,Doxorubicin - CALGB 80802研究,比较Sorafenib+Doxorubicin vs Sorafenib 治疗晚期HCC的III期研究,研究开始日期：2010年2月预计初步结束日期： 2017年6月,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01015833,Sor+Dox联合治疗HCC,S-1 - S-CUBE研究,随机双盲安慰剂对照III期研究，比较S-1与安慰剂治疗索拉非尼失败的HCC,主要终点：OS次要终点：PFS总反应率安全性,该研究未达主要终点：OS：337.5 天 vs 340.0天, p=0.220,研
21、究开始日期：2009年10月研究终止日期： 2013年8月,J Clin Oncol 33, 2015 (Suppl: Abstr 4018),主要终点：OS次要终点：安全性与耐受性PFS至肿瘤进展时间,聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶（ ADI-PEG 20 ）- NCT01287585,随机双盲多中心III期研究， ADI-PEG vs 安慰剂治疗既往系统治疗失败的HCC,研究正在进行中，但已停止入组,ADI-PEG20的作用机制为破坏血液循环中的精氨酸。精氨酸在细胞生长及发挥功能中均是必须的，而HCC等肿瘤不能合成精氨酸。,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT
22、01287585,多柔比星纳米微粒 - ReLive,多中心随机开标III期研究，比较不同剂量的多柔比星纳米微粒Doxorubicin Transdrug (DT) 静脉滴注 (20mg/m2 和 30mg/m2) 用于索拉非尼治疗失败或不耐受的HCC的疗效,主要终点：OS次要终点：所有治疗相关的不良事件发生率,Doxorubicin Transdrug (DT) 30 mg/m,研究开始日期：2012年6月预计结束日期：2017年12月预计初步结束日期：2017年7月,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01655693,肿瘤免疫治疗模式,Median sur
23、vival time： IFN 63.8m vs Control 38.8m,HCC术后IFN治疗减少复发延长生存Randomized control clinical trial of 236 HCC cases with 6-year follow-up,miRNA-26a 与HCC术后干扰素- 治疗,Ji J et al. New Engl J Med 2009; 361: 1437-1447,CIK细胞抗肿瘤免疫反应的机制,Adjuvant Immunotherapy with Autologous Cytokine-Induced Killer Cells for HCC,CAR-T
24、 Cell Therapy in the Clinic,Maus MV, et al. Cancer Res 2016,CAR-T细胞治疗靶点,Target Indication Ongoing trialsSolid tumor targetsEGFR Glioma, glioblastoma, head & neck Ca NCT02209375, NCT01454596ERBB2 Glioblastoma, sarcoma NCT00902044, NCT01109095, NCT00889954Mesothelin Mesothelioma, NCT02159716, NCT02414
25、269, NCT01583686 pancreatic, ovarian & lung Ca Carbonic anhydrase RCC NonePSMA(folate hydrolase 1) Prostate Ca NCT01140373FAP Mesothelioma NCT01722149CEA Lung, colorectal, gastric, breast & pancreatic Ca NCT023497245T4 (trophoblast glycoprotein) Solid tumors NoneHematologic malignancy targetsCD19 B-
26、ALLCD22 B-ALL, B-NHL NCT02315612, NCT02588456BCMA(TNFRSF17) MM NCT02215967, NCT02546167CD123(IL3RA) AML NCT02159495, NCT02623582CS1(SLAM7) AML, MM NCT02203825CD138(syndecan 1) MM NCT01886976Kappa light chain of Ig MM, CLL, lymphoma NCT00881920ROR1 Hematologic & solid tumors NCT02194374,Maus MV, et a
27、l. Cancer Res 2016,主要终点：OS次要终点：TTPPFS总反应率 疾病控制率 不良事件发生率 至症状进展时间,Pexa Vec PHOCUS研究,一项III期随机开放标签研究，比较Pexa Vec (插入GM CSF并去表达腺苷激酶的牛痘病毒) 后使用Sorafenib Vs Sorafenib单药一线治疗晚期HCC的有效性和安全性,病理学组织学证实HCC肝内至少一个可测量病灶Child-Pugh Class AECOG PS 0-1既往未接受系统治疗N=600,Pexa-Vec 后SorafenibPexa-Vec 隔周瘤内注射，共三次( 1e9 pfu at day 1
28、and weeks 2 and 4), 第六周开始使用sorafenib,SorafenibSorafenib (400 mg twice daily) ，Day 1开始.,R,研究开始日期：2015年10月预计结束日期： 2019年10月预计初步结束日期： 2017年10月,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02562755,Pexa Vec：Pexastimogene Devacirepvec,Immune Checkpoint BlockadeAnti-PD-1, Anti-PD-L1 and Anti-CTLA-4 Antibodies,Kudo M.
29、 Liver Cancer 2017; 6: 1-12,Rationale of Using Immune Checkpoint Blockade in HCC,Increased PD-1(+) or CTLA-4(+) T cells in patients with chronic viral hepatitis and HCC Hsu PN et al. Liver Int 2010; 30: 1379-86; Shi F, et al. Int J Cancer 2011; 128: 887-96; Kalathil S, et al. Cancer Res 2013; 73: 24
30、35-44Anti-PD-1 or anti-CTLA-4 may restore T cell function and have anti-viral effects Nakamoto N et al. PLoS Pathog 2009; 5: e10000313; Tzeng HT, et al. PLoS 39179One 2012; 7: e39179; Fuller MJ, et al. PNAS USA 2013; 110: 15001-6PD-L1/L2 expression in HCC patients predicted poor survival Gao Q, et a
31、l. Clin Cancer Res 2009; 15: 971-9; Umemoto Y, et al. J Gastroenterol 2014 (E pub)Preliminary anti-tumor effects in HCC patients Sangro B, et al. J Hepatol 2013; 59: 81-8; El-Khoueiry AB, et al. ASCO2015 LBA 101,Immune Checkpoint Inhibitor Trials for Advanced HCC,Treatment Study type Patient populat
32、ionMonotherapyNivolumab vs Sorafenib , RCT, open-label Advanced HCC naive to systemic therapyPembrolizumab , open-label Previously systemically treated advanced HCCPembrolizumab , RCT, Previously systemically treated advanced HCC placebo-controlledCombinationDurvalumab+ Ramucirumab I Advanced HCC pr
33、ogressed on, intolerant to or refused treatment with sorafenibPDR001 or PDR001+INC280 Ib / II Advanced HCC progressed on, intolerant to or (cMet inhibitor) refused treatment with sorafenibDurvalumab + Tremelimumab, II, RCT, Advanced HCC progressed on, intolerant to or Durvalumab or Tremelimumab open
34、-label refused treatment with sorafenibNivolumab+Iplimumab or I / II open-label, Advanced HCC with or without chronic viral Nivolumab non-comparative hepatitisNivolumab+Galunisertib I / II Recurrent or refractory NSCLC, HCC, or (TGF inhibitor) glioblastoma Clinicaltrials.gov (2016-7-5),CheckMate-040
35、: Assessing Nivolumab in Pts With Advanced HCC,Phase I/II dose escalation study in advanced HCC,Uninfected pts: sorafenib progressors (n = 58) sorafenib naive (n = 51),Nivolumab 0.1-10 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n = 23),Nivolumab 0.1-10 mg/kgQ2W for up to 2 yrs(n = 15),Nivolumab 0.3-10 mg/kgQ2W for u
36、p to 2 yrs(n = 10),HCV-infected pts (n = 51),HBV-infected pts (n = 51),Nivolumab 3 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n = 51),Nivolumab 3 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n = 112),Nivolumab 3 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n = 51),3 + 3 Dose-Escalation Phase,Expansion Phase,El Khoueiry A, et al. ASCO 2016. Abstract 4012
37、.Sangro, et al. ASCO 2016. Abstract 4078.,Nivolumab in HCC (CheckMate-040): OS by Prior Sorafenib in Escalation Cohort,OS similar among sorafenib-naive and sorafenib-treated pts,El Khoueiry A, et al. ASCO 2016. Abstract 4012.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion Surviving,Mos Since First Dose,0,3,6,9,12
38、,15,18,21,24,27,30,33,Naive,Treated,Nivolumab in HCC (CheckMate-040): Efficacy in Expansion Cohort,Responses occurred regardless of PD-L1 status,Sangro B, et al. ASCO 2016. Abstract 4078.,*Using RECIST 1.1.,主要终点： TTPOS次要终点总反应率PFSPD-L1 表达,Nivolumab - CheckMate 459研究,一项多中心、随机III期研究，比较 Nivolumab 和 Sorafenib一线治疗晚期HCC的疗效和安全性,研究开始日期：2015年11月预计初步结束日期： 2018年6月,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02576509,肝癌生物治疗面临的挑战,精准治疗靶点细胞制剂的规范化制备治疗方案 控制肿瘤，延长生存治疗终点评价TTP, RFS, OS随机对照研究,主要研究指标: 术后复发转移发生率、发生时间次要指标：术后生存期，ECOG及QLQ-C30评分，影像学评估，AFP定量及相关生化指标，安全性评价,
