1、,难治性哮喘诊断与处理,卫生部中日友好医院林江涛,2,文献报告约占哮喘患者的5%左右虽然所占比例不高，但急诊就医频率和住院频率分别为轻中度哮喘的15倍和20倍导致哮喘治疗费用增高的重要原因之一提高难治性哮喘的诊治水平对改善哮喘的整体控制水平和预后，降低医疗成本有着重要的意义,3,采用包括吸入激素和长效2激动剂两种或更多种的控制药物规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组。难治性哮喘的诊断与处理专家共识.中华结核和呼吸杂志，2010,8(33):572-577,定义,4,难治性哮喘(difficult-to-treat asthma、difficultthera
2、py-resistant asthma、difficult asthma 、refractory asthma）难控制性哮喘（ difficult to control asthma）激素抵抗或激素依赖性哮喘（steroid-resistant asthma or dependent asthma）脆性哮喘（brittle asthma）致死性哮喘（near fatal asthma）,反映出对难治性哮喘的认识和定义还不统一 可以看出难治性哮喘虽有“难治”的共同特征，但也有不同的临床表现类型,5,过去曾有许多与难治性哮喘相关的术语,激素依赖性/抵抗性哮喘脆性哮喘致死性哮喘,6,临床表现类型,往
3、往存在持续性的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为罕见过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应多数所谓“激素抵抗哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”。而后者又被称为“激素依赖性哮喘”,7,激素依赖性/抵抗性哮喘,I 型：尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速（PEF） 仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作II型：在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作,8,脆性哮喘,这类患者尽管在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使
4、用机械通气治疗,9,致死性哮喘,炎症机制气道重塑遗传因素糖皮质激素反应性,10,病理和病理生理学,存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型嗜酸性粒细胞型中性粒细胞型少炎症细胞型（Pauci-inflammatory phenotype）,11,炎症机制,即使在使用较大剂量全身性糖皮质激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症对激素治疗不敏感的嗜酸性粒细胞炎症可能与：嗜酸粒细胞调亡功能缺陷大量前炎症介质干扰了糖皮质激素抗炎作用也有学者认为与糖皮质激素治疗不足有关,12,嗜酸性粒细胞型,表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有MMP-9和TGF-
5、表达的增加，加重气道重塑,13,中性粒细胞型,不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚,14,少炎症细胞型（Pauci-inflammatory henotype）,气道重塑的发生与持续存在的气道炎症和气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子的释放，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小中气道中形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆,15,气道重塑,推测难治性哮喘也可能存在遗传易感性，许多哮喘遗传因素也是难治性哮喘的重要危险因素之一多认为与受体基因突变及多态性有
6、关,16,遗传因素,原发性激素抵抗型哮喘 为遗传因素所致，可能与糖皮质激素受体基因或调控糖皮质激素受体功能基因的突变有关继发性激素抵抗型哮喘 可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关,17,糖皮质激素反应性,继发型激素抵抗型哮喘患者:糖皮质激素受体存在可逆性缺陷，受体数目正常或增加，受体结合配体与DNA亲合力降低原发型激素抵抗型哮喘患者:不存在糖皮质激素受体可逆性缺陷，受体数目是减少的，但受体结合配体与DNA亲合力正常在全身应用高剂量的糖皮质激素时继发型激素抵抗型哮喘：常出现库欣样反应，并且上午血浆皮质醇水平降低原发型激素抵抗型哮喘：则不出现库欣样反应，其上午血浆皮质醇水平正常,18,诊断标准
7、鉴别诊断临床评估程序,19,诊断和临床评估,符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案即两种或以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上尚不能达到理想控制,符合以上3条标准的患者，可诊断为难治性哮喘,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组。难治性哮喘的诊断与处理专家共识.中华结核和呼吸杂志，2010,8(33):572-577,20,诊断标准,如变应性支气管肺曲菌病（ABPA）、变应性肉芽肿性血管炎（CSS），哮喘仅是其系统性疾病的一个部分，对这部分患者吸入激素难以奏效，需要全身激素治疗临床症状类似哮喘的疾病如慢
8、性阻塞性肺病（COPD）、支气管扩张症、慢性心功能不全、肺血栓栓塞症、囊性纤维化、声带功能障碍、1抗胰蛋白酶缺乏症、复发性多软骨炎、气管异物和肿瘤等和睡眠呼吸暂停低通气综合症等，临床上均可出现难以控制的气急或喘息，应仔细鉴别,21,鉴别诊断,（1） 判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度；（2） 判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况；（3） 判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素；（4） 与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断；（5） 进行相关检查判断是否存在相关或使哮喘加重的合并疾病；（6） 反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。,22,临床评估程序,23,患者
9、教育与管理避免环境刺激心理治疗药物治疗,24,处理,提高治疗依从性 掌握各种吸入装置的使用方法准确评估和监测哮喘病情,25,患者教育与管理,有效避免变应原减少或避免大气中有害刺激因子戒烟,26,避免环境刺激,一般心理疗法 认知重建疏导疗法家庭心理治疗药物疗法 抗抑郁和焦虑药物,27,心理治疗,糖皮质激素短效2受体激动剂长效2受体激动剂茶碱类药物白三烯调节剂抗IgE单克隆抗体免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物,28,药物治疗,难治性哮喘患者往往需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗,29,糖皮质激素,常用ICS的大剂量是指每日吸入：二丙酸倍氯米松1000g2000g布地奈德800g1600g
10、丙酸氟替卡松500g1000g对于激素依赖性哮喘患者，吸入大剂量激素可减少口服激素维持剂量，从而减少全身激素的副作用,30,ICS,需要给予口服激素的情况包括：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，应先给予较大剂量的泼尼松（龙）口服控制症状，再逐渐减少剂量，用最低剂量维持治疗；虽给予大剂量ICS维持治疗，仍有频繁间歇哮喘发作，经常需要短时间口服激素治疗者；平时需要口服维持剂量的激素，哮喘加重时需要较大剂量的口服激素者,31,口服激素,常用口服激素及推荐初始剂量： 泼尼松（龙）片 每日3040mg 甲基泼尼松龙片 每日2432mg原则：对于激素依赖性哮喘患者应确定最低维持剂量，长期口服治疗,32,吸入
11、短效受体激动剂（SABA）可以迅速缓解哮喘症状对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一应当避免过多使用SABA，例如沙丁胺醇气雾剂每日不应超过1012喷对于需要较大剂量SABA的哮喘患者，提示气道炎症未能有效控制，应根据最新版本指南将每日的控制药物治疗升级在特殊情况下，对于II型脆性哮喘患者需要通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素,33,短效受体激动剂,LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的不可长期单独应用LABA，否则不仅不能有效抑制气道炎症，还可能增加哮喘的死亡率,34,长效受体激动剂,茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用对于中重度哮喘患者，联合应用缓
12、释茶碱和中等剂量的ICS与给予大剂量ICS组比较，哮喘控制水平相似或更好对于已经给予大剂量ICS和口服激素的难治性哮喘，加用茶碱是有益的,35,茶碱类药物,加用白三烯调节剂对于已经吸入激素（无论口服激素与否）的支气管哮喘患者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果联合应用白三烯调节剂和ICS对于已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的,36,白三烯调节剂,抗IgE单克隆抗体具有阻断游离IgE与IgE效应细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）表面受体结合的作用使用方法:为每2-4周皮下注射1次，至少3-6个月对于血清IgE明显增加的重度哮喘患者，治疗后可以显著地改善哮喘症状，减少激素用
13、量，减少哮喘急性加重和住院率2006年起GINA推荐将本品作为治疗难治性哮喘的治疗方法之一,37,抗IgE单克隆抗体,甲氨蝶呤、环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。应在专科医生指导下使用其他药物包括：静脉注射免疫球蛋白（特别是对儿童哮喘患者）氨苯砜（dapsone）秋水仙碱（colchicine）羟氯喹（hydroxychloroquine） 上述药物的疗效和安全性，由于尚无高级别循证医学研究证据，不宜常规使用小剂量大环内酯类抗生素（克拉霉素等）口服也有助于本病的治疗，可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性,38,免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物,谢 谢！,,
