1、北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综述羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105 班 学号 110150151指导教师 刘雪凌老师摘 要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法 【5】 。这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏 【1】 。关键词：合成 酰化 活化北京化工
2、大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综述前 言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法 【3】 。 常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1 羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常是在反应物
3、中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将 a-羟基乙酸及苄胺于 90共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成 a-羟基乙酰基苄胺 【7】 :90oCHOCH2COOHPhCH2NH2 HOCH2CONHCH2Ph+1.1 混合酸酐法 1.1.1 混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的 a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。 ClCOOEt, NEt3CHCl3, -205oC, 1.5hNH3 (gas)rt, 30min91%NOCOO
4、HPh Ph北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综述NMM, DMFr.t.33%OO OOOONOBocHNBocHNBocHNC5H11C5H11NH21.1.2 混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于 CDI 或 CBMIT 会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在 1 当量。最近有人发现应用 C
5、DI 合成 Weinreb 酰胺是一个较好的方法 【2】 。 MeOTf (2 eq.)CH3NO2, 10oC -OTf2CBMITNNNON NNN+ON+1.1.3 混合酸酐法 (三)磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综述与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl） ，对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应 【6】 。 1.1.4 混合酸酐法 (四)Boc 酸酐:
6、通过酸与 Boc 酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。1.2 碳二亚胺类缩合剂法1.2.1 碳二亚胺类缩合剂法（一）缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。EDCNCN NNCNNCNDCC .HClDIC使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如 4-N,N-二甲基吡啶（DMAP） 、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相
7、应的活性酯或北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综述活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b) 【4】 .1.2.2 碳二亚胺类缩合剂法（二）缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前 4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用 DMAP 催化效果不好时，可采用 4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比 DMAP 高千倍左右 【6】 。DMAP 4-PPYHOSuNNNN NONNONOO NOONOO FFOFFFHOBtHOAtNHPINHNIPFPOH三个常用的缩合剂的比较在三个常用的缩合剂中，DCC 和 DIC
8、的价格较为便宜。一般 DCC 和 DMAP 合用，使用 DCC 有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。DIC 由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。目前在药物化学中用的最多的是 EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般 EDCI 与 HOBt 合用（注意:
9、这一反北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综述应 HOBt 一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低） 。有时如果酸的 a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过 MS 或 LC-MS 检测到） 【5】 。 由于 HOBt 也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加 2-3 当量的 N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA, Hunig base）, 缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用 DMF 作反应溶剂，再使用该方法进行。在使用该方法进行氨基
10、酸缩合时，一般投料必须在零下 2030下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化 【2】 。用 DCC 缩合法合成酰胺用 DIC 缩合法合成酰胺 用 EDC 缩合法合成酰胺北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综述1.3 鎓盐类的缩合剂法1.3.1 鎓盐类的缩合剂法（一） 碳鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：一类是碳鎓盐，目前常用的为 O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU） 、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU ） 、
11、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU） 、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU） 、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU） 、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等 【3】 。这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU 相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU 活性较
12、高，可以代替 HATU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的 Cl-HOBt 中间体。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将 HATU 和 HBTU 的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的 O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU） 、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂的价格极其昂贵 【1】 。使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以 HATU 的缩合反应为例，说明其反应机理。北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综
13、述1.3.2 鎓盐类的缩合剂法（二）鏻鎓盐类的缩合剂：另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐 （BOP）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐 （PyBOP）所代替 【7】 。NOP+N NOP+N NNOP+NBOP-PF6-PF6PyBOP-PF6PyAOP在鏻鎓盐类的缩合剂中 PyBOP 的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用 PyBOP 可以得到更好的结果。比如 PyBOP 可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。
14、最近有报道 PyAOP 的缩合剂具有更强的活性。北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综述PyBOP, HOBt, NH4ClNOOOCl O NONOClO用 BOP 为缩合剂合成酰胺: 用 PyBOP 为缩合剂合成酰胺: 2 有机磷类缩合剂 【】多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl） 、氰代磷酸二乙酯（DECP） 、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA） 、 二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）文献综述DPPAP N3SMPTACrystalline,
15、stableEtO P CNOEtODECPN PONClOOOOPh P ClOPhPhOP N3OPhOSynth. Commmun. 1993,23, 349DPP-Cl BOP-Cl在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP 常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl 特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。N PONClOOOOBOP-ClR OHO + BaseROOP NON OOOO R NOOO另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用DMF 做反应溶剂。应用 DPP-Cl 为缩合剂合成酰胺：以
16、下反应用 DCC 只有 15%的收率, 但用 DPP-Cl可以得到 94%收率:COOH Ph2PCl (DPP-Cl)Et3N, AcOEt, -10oCOO POPhPh Ph NH2Et3N, rt,12hONH PhSynthesis1980,385用 DPPA 为缩合剂合成酰胺： NOOOOOH + PHNMeO OCONH2COOMeH3CH2N NOOOOPHNMeO O CONH2COOMeCH3HNDPPA/DMF0OCfor2hr,thenrt.forovernight81%用 BOP-Cl 为缩合剂合成酰胺：ONHOHOOHN ONH2+ONHOO NHOHNiPr2NEt,BOP-Cl,DCMrt.,overnight3 其它缩合剂 【】三苯基磷-多卤代甲烷( Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮(Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷-NBS (Tetrahedron lett. 1997,
