1、 氟试剂介导金催化二氟取代反应机理的理论研究 Theoretical investigationon the Mechanism of Selectfluor-medited Gold catalyzed Difluorinesubstitutition Abstract: Metal Complexes of N-Heterocyclic Carbenes synthesized for the first time in 1968. Because of its high active and high selectivity, it shows good catalytic perfor
2、mance and has been widely used in organic synthesis for decades. Among them, the fluorine reagent mediated gold catalytic build C-F bonding has been booming in recent years, and applied in green chemistry, life science, drug synthesis and other fields. However, compared with the development of organ
3、ic synthesis practice aspects, theoretical research of it is relatively backward. Therefore, in virtue of the tool of quantum chemistry, the research on C-F the bonding of gold catalytic organic synthesis has a guiding significance and can also explain phenomena appeared in the reaction process. Bas
4、ed on molecular level and with the help of quantum chemistry tools, this paper uses the DFT algorithm to make theoretical research on the micro-mechanis of reaction process where synthesis3,3-difluoro-2-substituted-3H-indoles catalyzed by gold.Results。 indicate that gold catalytic C-F bonding experi
5、ence aAuI/ AuIII redox and fluorine reagent acts as an oxidizing agent in this cycle where the complex of Au+ is oxidized to complex of Au3+, and then, by redox, this complex forms intermediates C-D with fluorine added, eventually, the final reaction product forms. The barrier of the path is calcula
6、ted and compared with the existing reaction path barrier. Key words:transition metal catalysis, density functional theory, Selectfluor， DFT 目录 摘要 . 错误 !未定义书签。 Abstract . I 引言 . 3 第 1 章绪论 . 2 1.1 过渡金属化学 . 2 1.2 均相金催化 . 3 1.3C-F 成键理论研究进展 . 5 1.4 算机模拟计算 . 5 1.5 研究内容 . 6 第 2 章理论基础与研究方法 . 6 2.1 从头算法 . 6
7、2.2 密度泛函理论 . 7 2.3 计算软件简介 . 7 第 3 章有关 C-F 成键机理的结论 . 8 3.1 计算方法及参数设置 . 9 3.2 计算模型和优化 .10 3.3 结果和讨论 .11 3.4 结论 .17 致谢 . 错误 !未定义书签。 参考文献 . 错误 !未定义书签。 附录 .18 引言 由于氟原子特殊的外层电子结构和半径小的特点，含氟的有机化合物具有特殊的物理化学性质，在很多的领域应用广泛。然而，目前已有的的天然含氟有机化合物数目并不多，合成更多的含氟有机物很有必要。但是，因为 F 离子的亲核能力比其它同族卤素原子弱，C-F 键的构建存在一定的难度，与其他的催化反应研
8、究比较，氟化催化反应的研究进展起步比较晚。 在过去的许多年里，过度金属作为催化剂催化构建 C-C 键， C-X 键的方法有很多的报道，相比较传统氟化反应局限于一些小分子，过度金属催化构建 C-F 键能够合成一些特定位置氟化的复杂化合物。 随着计算机模拟科学和相关学科的发展，尤其是计算机硬件得发展带来的是计算方法得革新，像 M06， B3LYP 都是很常见的量子化学方面的计算方法，在相关的领域都有很多的应用，在材料表面、 界面、分子动力以及生物学科等方面也涉及到很多，尤其在凝聚态物理等学科的发展中展现出其巨大优势和潜力， 这些方法将使我们从微观上更全面的了解反应途径 ，为实验提供理论基础与参考数
9、据，是人类发展的一大笔财富。 本论文基于分子水平，借助量子化学工具，运用 DFT 算法对氟试剂介导的金催化 2-炔基苯胺合成 3,3-二氟 -2-取代 -3H-吲哚反应中的微观机制进行理论研究。设计了一条反应路径并检测了这条反应路径的能垒，与原有文献中的反应路径进行比较。 2 第 1 章 绪论 1.1 过渡金属化学 化学有无机化学和有机化学之分，从 弗里德里希 维勒 开始，这两个机械分类之间的界限已经不是那么明显，两者相互渗透，共同发展，金属有机化学正是两者之间的交叉学科，是研究含有 C-M 键化合物的化学。 C-M 键化合物发展历程大致如下： 有 十七世纪二十年代的被称为 蔡氏盐 的含有铁元
10、素的有机化合物，十七世纪三十年代合成的含有砷的 有机砷化合物 ，十九世纪初 合成了第一个 含有 元素锌的有机化合物 Zn(C2H5)2,十九世纪中期含有铁元素的有机化合物 1。 Zn(C2H5)2 蔡氏盐 从第一个金属有机化合物合成成功到开辟了络合物的二茂铁，金属有机化学在二十世纪六十年代发展迅速，诺贝尔化学奖的得主就有 7 人，从上世纪六十年代至今的五十年来，金属有机化学成了化学中不可缺少的一部分。 金属有机化学中的过渡金属有机化学在有机合成、绿色化学、生命科学，医药研究等3 领域应用广泛。此外，过渡金属有机化合物作为催化剂推动了催化化学的发展，使得许多有机合成反应更加高效 2。 过渡金属化
11、合物在生物化学研究方面也很有很多应用，含过渡金属的抗癌药物、杀菌剂、农药中含氟的杀虫剂等 3，生物体内含有金属的酶， 铜蓝蛋白、细胞色素氧化酶、氨基酸氧化酶等。 这些 酶 对生物的成长起着至关重要的作用，例如，脑细胞中的细胞色素氧化酶缺失会引起许多神经变性疾病，如 记忆衰退、思 维紊乱等症状；血浆中的铜蓝蛋白可以参与血浆中铁离子的运输等等。 1.2 均相金催化 金具有化学惰性， 与大部分化学物 质 都不会发生化学反应 ，金也的发现比较早，人们以往的观念认为，金极具化学惰性，有真金不怕火炼一说，随着过渡金属有机化学的发展，过度金属具有的化学性质也逐渐得到了人们的重视。金作为过渡金属家族中的一员，
12、自古以来金都作为一种贵金属来使用。金有催化的能力， 直到最近才被发现，从此，金的催化能力 受到 了化 学家的广泛关注， 近几十年来，金作为催化剂出现在有机合成中的报道越来越多。金的配位化学开始于十九世纪，但是金作为催化剂是 1986 年， 化学家 Yoshihiko Ito和 TamioHayashi 第一个采用金化合物作为均相有机合成醛醇缩合反应催化剂， 这些分散的报道最终在 20 世纪末吸引了一批 科学家， 从此金催化迅速的发展，金催化剂也得到了更广泛的应用，金催化成为催化界研究的热点。出现了越来越多类型的金催化剂如 Ph3PAuCl等。 金催化化学的发展带来的是更高效的有机合成方法。如对
13、碳碳不饱和键的亲核进攻，具有代表性有以下几个： 烯炔环异构化反应 、炔丙酯 重排反应 、烷氧甲酰 化反应 。再有就是炔丙酯重排反应和碳氢键的活化 4。 金 催化剂 能够通 过活化烯烃、炔烃等不饱和烃类的分子加成反应，可以构建碳碳 键以及 碳杂键，如碳氧、碳硫键，反应具有很好的选择性 。 Ph3PAuCl 是一种特殊的路易斯 酸，与不饱和碳碳键具有很好的亲 核性， Fiirstner 教授将其定义为兀酸 5。通过量子化学的方法可以得出，一价金能够进攻不饱和的三键。 4 2003 年有了在水相条件下金催化的醛和炔、胺反应 得到对应的炔丙基胺 的反应，且反应产率较高 6。反应过程是 金离子进攻不饱和
14、的三键，生成含有金的中间体，由于金络合物的催化作用，最终得到炔丙基胺，反应中正一价的金通过还原得到。 2006 年也有关于 MePAuCl 催化 的炔与邻炔基苯甲醛衍生物的串联反应 7，反应过程中有了 金催化的 C-H 的 活化 。 在 2009 年，有一篇金催化相关的论文发表，在这篇报道中， 金 作为类似耙催化的偶5 联反应 8。一价金可以快速地被氟 试剂 氧化为三价金，然后通过还原消除得到偶联产物。 1.3C-F 成键理论研究进展 含氟有机化合物近十几年在农药，医药等领域应用越来越广泛，然而天然有机化合物中很少含有氟原子，因此，人工合成含有氟元素 的有机化合物 非常有必要。有机化合物直接氟
15、化的方法很少，且氟化条件非常严格，过去的几十年里，过渡金属催化碳杂原子成键很多，很少有 C-F 成键的相关报道。 仅有的报道是 通过 C-Pd 键的氧化断裂来构建 C-F、氟钯化反应、金催化的串联环化反应、氟试剂参与的均相金催化构建 C-F 成键 9。在氟试剂介导的金催化构建 C-F 成键这种 比较新型的有机合成含氟有机物的方法中，它的反应机理如下，氟试剂被认为是作为 氧化剂 的角色 ，氧化各种 AuI 中间体，进而促进 AuI/AuIII 氧化还原催化循环来 完成 构建 C-F 成键。 1.4 算机模拟计算 随着计算机技术的飞速发展， 计算方法和计算能力上的巨大进步，化学工作者们越来越多地使
16、用计算工具，因此， 量子化学也迎来了新的革命，量子化学中计算方法的种类越来越丰富。这些方法中，计算机模拟计算方法（ DFT）可以计算上百个原子。建立并优化分 子模型，直观的看到分子的结构以及外层电子之间的相互作。它还能够计算和显示分子的轨道，电荷分布，静电势图并能够设计化学反应的途径，研究分子结构和分子活性之间的关系 10。它还可以预测尚未合成的有机化合物的性质。为有机合成提供理论方面的补充。计算机技术的发展带来的是量子化学研究方法的发展和完善， 量子化学的发展 也 带动 了化学各个分支学科的发展，还为相关学科，例如材料学，生命科学，绿色化学的分展起到了推动作用 。在 M06 泛函 理论已经成
17、熟的应用于过渡金属催化的有机合成 反应 的今天，本论文我们通过 M06 泛函应用于金催化的有 机合成 反应 ， 采取建立分子模型并计算进行可行性论证，计算出每一个中间体和过渡态的驻点结构，随后比较各个决速步势垒，最后得出结论。 6 1.5 研究内容 这些年以来，随着量子化学理论方法和 计算机 硬件的发展 ，各种 各样的计算软件不断出现，为理论 研究提供了重要工具。 本文中采用量子化学中常用的软件 GaussView 5.0 建立并计算分子模型 ， 进行了构型优化， 频率震动分析的计算在 M06 程序中进行。并且运用作图软件 CYL 是优化模型更加直观。 第 2 章理论基础与研究方法 众所周知，
18、从牛顿开始，物体宏观的运动状态已经可以由牛顿三大定律来 描述， 比如物体运动速度、 瞬时速度，加速度、 物体所在位置 ，位移等等。但是属于微观领域的 原子光谱 、 光电子效应等等 的 这些现象 ，已经超出了三大定律的应用 范围。 量子化学的出现，很好的解决了这些问题， 微观领域 的现象经典力学并不能给出答案 却 在量子力学中 给出了合理的解释。并且量子力学还为 微观粒子的运动涉及到的一些原理和假定在计算化学方面奠定了基础，成为 微观世界 必要的 的理论 研究 工具。 2.1 从头算 法 在 最初 求解 N 电子体系的方程时， 只是在自恰场水平上的计算 ，近似地用一个平均场来代替， 自洽场理论没
19、有考虑 反对称化，因此， 这种计算符中不包含交换项，也没有用到数学上精确的计算方法 。 而从头算法来是基于三个物理模型的量子化学理论，是用数学的方法求解全电子体系的 方程。 从头算法还是量子化学中一种简便的计算方法，它的发展，使得化学不再是一门纯实验的学科，而与数学产生了和多联系。 目前的从头计算法包括 HF方程，和 在 HF 方程 基础 矫正过的方程。与半经验方法相比，从头 算法精度 较 高，但 是 耗时长 11。 二十世纪三十年代 ， Fock 考虑到多 种因素的影响，于是在不断地尝试中就有现在的 HF 方程 12。 (2-1) 7 1951 年， HF 方程有的到了更进一步的发展，在所选
20、基数得到的空间中用矩阵表示，就得到了 HFR 方程 (2-2) (2-3) 2.2 密度泛函理论 二十世纪二十年代 ， 由两个英国人建立了由两个人名字命名 T-F 模型，这个模型被假设为是一个电子间无相互作用，电子密度均匀的理想模型 13，这就是最初的密度泛函理论。这个理想模型能很好地解释外层电子运动，但是却于现实有很大的差别。在这之后，两个人在理想模型的基础上，不断地研究，终于提出了计算真实体系的 KS 方程式 2-5，体系中的能量 E 、动能 T 、电子间的相互作用 有如下关系： E =T + =F （ 2-4） 与其它算法相比，公式 2-4 大大减少了计算量并提高了计算的精度。对于真实的
21、电子体系研究有很大的帮助。 （ 2-5） 在公式（ 2-5）中。体系的基态密度 和外电势 有一一对应关系，在密度泛函理论 原理计算中，把电子密度作为基本变量，由此以来大大简化了数据处理难 度 13。 2.3 计算软件简介 本次设计的 氟试剂介导金催化二氟取代反应 用到了很多软件，如专业的数学作图工具OriginPro 8、化学基本作图工具 ChemDraw 和 CYLview 以及量子化学常用 GaussView 5.0。GaussView 是量子化学中功能强大的软件，它的执行程序可以在不同的服务器上进行计算，个人的计算机或者是工作站的大型计算机。用到的化学工具 CYLview 使本论文更加直
22、观，8 在工具栏 style 中设置优化好模型的样式，设置步骤如下 styleshiny small。 设计中用到的 ChemDraw 软件勾选工具栏 view 中 show main tools、showgeneraltoolbar、 showstyle toolbar、 showchemical warnings。设置好以后就可以画出整个设计反应路径中的平面结构图。 立体图形及计算用到 GaussView 5.0。打开用 GaussView 中 DFT 算法优化好的 log 文件分子模型 open generate，得到立体模型，将修饰好的立体模型在 ChemDraw 中加入文字，就可以得
23、到如 3-2 结果和讨论中的图片。 反应途径中的活化能计算需要准确的计算方法和准确的过渡态，而反应途径中过渡态的确定十分困难，需要像 GaussView 5.0这样的专业量子化学工具，用 GaussView建模：首先依据 底物分子分子式建模， 基于密度泛函理论 (DFT)，进行了构型的优化，对 于 碳 , 氢 ,氮 , 氧，硫 等非金属原子，使用了 6-31g基组，而对含有金属 原子 的大分子采用 6-31G赝 势基组 ，在相同的理论基础上对 各 反应途径上的结构振动频率计算和优化，来确定所输出文件的 过渡态 和中间体 ， 过渡态的输出文件 log-energy中只有一个负数，中间体的 log
24、-energy中没有负数 14。计算出来的中间体和过渡态的数据用 OriginPro 8作图，来 确定过渡 态结构两边连接的两个最小点的结构是否对应该过渡态的前一个中间体和后一个中间体。 1) 优化：把构建好的分子模型进行需要的 能量优化。 2) 性质计算：调节过程中各过渡态原子间的键长、角度等相关内容 进行计算15。 3) 数据分析：把 已有的反应路径与模型优化后 数据进行对比，再考虑相关理论公式分析并得出结论。 第 3 章 有关 C-F 成键机理的结论 本文拟对氟试剂作为均相金催化偶联反应的氧化剂，反应过程中加入许多有利于反应得小分子，水、四氟化硼等，以 2-炔基苯胺 为模型底物合成 3-二氟吲哚 进行系统的理论计算研究。 氟试剂介导的 均相金催化有机合成，是一种新的合成方法，被广泛运用于偶联反应，氟化反应等，根据相关的报道 16氟试剂 通常被认为是氧化各种 AuI 中间体，促进 AuI/ AuIII 氧化还原循的完成，相关的反应机理可能有两种情况，一是在反应最初生成一个 AuI催化剂和反应物配为的化合物， 之后被 氟试剂 氧化， 二是先氧化后配位 17。目前两种都需
