1、1,药品生产的风险管理,吴军,2,主要内容：,主题1：为什么要进行风险管理？主题2： GMP对风险管理的基本要求主题3：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则主题4：制药生产风险管理的方法主题5：常用的风险管理工具主题6：风险管理在药品制造应用的展望,3,主题1：为什么要进行风险管理？,4,什么是风险？,“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICH Q9）,5,几个术语：,风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标 任务 的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和
2、对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。,6,全面的风险管理,风险评估问题：,什么会出错？出错的可能性有多大？结果是什么？,风险管理问题：,能做什么有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？,故障来源：,硬件故障软件来源组织故障人为故障,7,为什么要风险管理?,对可能发生的失败有更好的计划和对策 对生产过程中有更多的了解识别出对关键生产过程参数帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施,8,案例分析：无菌生产微生物污染风险识别与控制,影响洁净生产
3、区域的主要因素,人员的培训与评估,物料的进入控制,更衣与人员进入,设施的维护与控制,工艺流程执行与控制,有些的验证与状态维护,有些的设施与HVAC设计、安装,清洁与消毒程序执行,环境监控程序执行,9,药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,上市,质量,ICH Q9,安全,有效,生产和销售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,10,GMP理念发展进程,通过对过程风险分析这一工具来 “设计质量”, 避免质量问题出现.,质量控制,质量保证,过程控制,设计质量,被动性控制,风险管理系统,主动控制,11,Q8、Q9与Q10的相互关系,Base: J. Ramsbotham, Solvay
4、 Pharm. NL / EFPIA,来自制造现场的风险,产品/过程风险,高,低,高,低,Q10 制药质量体系,Q8 药物研发,用Q9质量风险管理原则,12,质量系统,ICH Q9质量风险管理,Bill Paulson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005, J. Arce, F. Hoffmann-La Roche,来自：ICH Q9 会议资料,风险管理的应用第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法,13,主题2：GMP对风险管理的基本要
5、求,14,第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 。 第十四条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量 。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应 。,GMP关于风险管理的要求（征求意见稿）,15,主要要求：,强调风险管理理念建议风险管理系统风险管理的基本原则风险管理的最终目的是保证产品质量风险管理的方法、措施、形式和文件与产品存在的风险要相适应,16,主题3：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则,17,风险管理,有什么风险?从
6、哪儿来? 对什么有影响?严重程度怎样? 我们如何应对?,严重程度严重轻微,几率低 几率高 发生的可能性,应急方案,过程控制,积极管理,忽略,根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。,18,风险管理的特点,很重要很困难不精确,相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!,19,风险管理的原则,风险管理的评估的最终目的是在于保护产品的安全。质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。,20,主题4：制药生产风险管理的方法,21,风险管理的应用的一般程序,IC
7、H Q9,22,风险管理过程,风险评估,对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估,1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）,风险控制,制订降低和/或接受风险的决定,1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态,风险通报,风险回顾,决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。,风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾,23,“风险”的评估的原则,严重性,概率,高,中,低,风险,可预测性,评价风险的参数,24,质量风险管理过程
8、:风险评估: 风险评价,生命周期图,概率,可检测性,严重性,过去,今天,未来,数据参照,时间,影响,你是否发现？,= 风险优先数,x,x,多次试验“出现”的频率 信心程度,25,质量风险的评估,风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。,发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生),严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性,风险指示值=危害严重性指数值
9、X危害发生频次指数值,26,质量风险评估,低风险：15 中等风险：59 高风险： 1025,27,风险管理的过程,Based on K. Connelly, AstraZeneca, 2005,28,制药企业风险管理的应用,风险管理时机定期风险管理区域工艺产品活动年度的风险管理计划与控制,不定期风险管理变更控制偏差处理客户投诉新建设施、新购置设备程序设计-作为相关流程支持性依据,29,制药企业风险管理的应用,风险管理责任模式1：相关部门发起，QA协调模式2：风险管理委员会（小组），QA协调风险管理活动风险评估计划制定风险评估风险评估报告风险评估审核与批准,30,制药企业风险管理的应用,风险管理
10、程序风险管理的时机风险管理组织与责任风险管理流程风险管理应用与工具风险管理报告（格式、保存）,31,案例：风险管理程序（1）,一. 目的 本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，可以制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策利用有限的资源，最大化的减小风险。二. 范围本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链.三. 定义 （略）四. 职责 （略）五. 工作程序1. 风险分析1.1 风险识别1.1.1 风险评估的时机：风险存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有可能引入新的风险识别。在对新产品、设施、设备的引入过程中；内外部环境变化时；变更控制、偏差处理、客户投诉、
11、纠正和预防措施制定（CAPA）时；法律法规政策方针的更新与变化等情况下。,32,案例：风险管理程序（2）,1.1.2 风险评估的方法：依据风险知识库；理论的分析；风险分析工具的使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA 等）等方法来识别风险。1.1.3 风险评估的组织步骤：各部门定期（不少于一年两次）系统性的，对本部门内存在风险的项目或问题进行汇总。具体操作时，管理团队从对质量与法规，环境、成本、供应、声誉、HSE等6 个方面产生的影响来考虑目标项目是否存在着风险。将汇总的结果记录于风险识别、评价与控制记录表格中。1.2 风险评估 风险由两方面因素构成，风险评估是基于对危害发生的频
12、次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化： 危害发生的可能性即多久危害会发生一次； 危害产生的后果即危害的严重程度。,33,案例：风险管理程序（3）,1.2.1 发生的可能性 1.2.2 结果的危害程度 1.2.3 风险指示值 2. 风险控制 2.1 制定降低风险的计划（略） 2.2 风险控制方案执行与跟踪（略） 2.3 风险评估回顾 （略） 3. 持续回顾 风险管理是持续管理的过程，必须周期性的回顾与监督,以确保风险管理过程的持续有效性和适用性。回顾是对与风险相关的知识与经验的分享； 监督是对项目风险管理完成情况及项目完成后的风险的进一步控制。,34,案例分析：质量风险管理
13、工作步骤：,风险管理计划启动,风险评估,风险控制,启动目的与意义,规划定义、范围,团队组建分工与责任,产品分析CQAs,风险识别那些环节可能出事,风险评价量化处理,风险评价风险是否可以接受,接受风险无需控制,风险降低,剩余风险,风险沟通,风险审核,来自：PDA TR 44 无菌制剂风险管理,35,步骤1：风险管理计划启动,风险启动风险管理的背景风险管理的目的和范围风险的规划适当的计划时间表相关准备,36,步骤1：风险管理计划启动,团队组建团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、QA、操作人员产品分析识别产品的关键质量属性（无菌
14、保证和内毒素限度），管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者的风险产品的 CQAs 能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者） 产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。,37,步骤2：风险评估,风险识别什么地方可能出错可能发生、潜在的的危害有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性风险的分析发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险,38,步骤2：风险评估,风险评价风险评价的考虑的因素：法规的要求、过去的经验、技术研究风险评价的方法定性法（PRR
15、）：以高、中、低分配风险优先度的等级。半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。风险评价的结果高、中、低,39,步骤3：风险控制,降低风险由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。解决方法风险释放可以超过可接受的程度？有什么方法可以降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源制剂的适当平衡？风险控制的结果是否引入了新的风险？无菌风险控制手段变更过程，利用自动化方法减少人员的介入减少介入的次数增加的已知的潜在无菌操作的危害的检测程度,40,步骤3：风险控制,残余风险过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险主要控制手段修改过程，把风险降到可结束的
16、程序加强可检测的方法采用风险程度可以被接受的程度想适当的风险关系人沟通风险的程度，,41,步骤4：风险沟通,风险沟通确保风险管理过程中将适当的信息向风险关系人报告沟通方法非正式正式的风险沟通的方法，需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定。,42,步骤5：风险审核,审核的目的对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。审核的时机当发生失败时，进行调查时；当制定的措施时，进行审核；执行变更控制时；定期审核时。,43,风险管理的应用范围,流程,材料,设计,生产,销售,病人,设施,在各个环节都能应用风险管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,
17、44,管理质量风险起作用的项目,系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性,45,生产中的质量风险管理应用,验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。,46,质量管理中的质量风险管理应
18、用,稳定性研究结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。,47,主题5：常用的风险管理工具,48,主要的风险管理工具,基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具,49,质量风险管理工具的选择,5
19、0,风险工具选择,风险识别；风险分析结果分析；风险分析定性、半定量或定量概率分析风险分析评估现有控制措施的效果；风险分析风险等级的估测；风险评价。,51,52,53,54,55,56,57,58,59,质量风险管理工具：流程图,用图表现一个过程在选择步骤断开,流程图,来自：ICH Q9相关会议资料,60,质量风险管理工具：检查表,呈现有效信息、清晰的格式可能完成一个简单的列表,检查表,失控工艺调查 常见问题是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是 否 是否在此时对工
20、艺涉及到没有经过培训的人员？是 否 工艺输入是否有变更？是 否 是否人员疲劳影响工艺？,来自：ICH Q9相关会议资料,61,质量风险管理工具：过程图,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,磁分离,造粒,过筛,过筛,Air,空气,Scale,F. Erni, Novartis Pharma,来自：ICH Q9相关会议资料,62,片剂硬度因果关系图, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）,来自：ICH Q9相关会议资料,63,潜在的应用领域提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险使
21、用一些其它工具之前不可缺少,质量风险管理工具：,64,RNP: 风险优先数,质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）,应用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数,65,无菌制剂微生物污染风险评估,第一步：风险评估影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料.风险分析: 各因素的风险程度如何风险评价: 确定主要的风险第二步: 风险控制第三不: 定期回顾,66,FMEA矩阵法,低风险： (18), 中等风险 (836) ，高风险 (36125).,67,质量风险评估,68,FMEA使用方法,定义问题或与风险有关的
22、提问获得管理层的支持，确认领导者、组建团队、定义职责和资源将所有的假设前提、范畴、定义范围、背景和基本信息，并文件化收集相关风险管理过程的知识、历史数据、技术规范、标准的指导原则制订时间表、风险评估所需的决策程度，并文件化要求建立风险等级，其中应含有严重性、发生率和检测性。,69,70,无菌工艺风险评估模型,71,西林瓶冻干后压盖的风险评估来自：PDA TR 44 无菌制剂风险管理,目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP 修订版附件1 2008，在A级环境中进行西林瓶压盖，2010年3月强制执行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials
23、 in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行压盖的操作的潜在风险进行评估。,72,工艺描述(1),冻干机经过验证并建立了泄漏率，在冻干之前和结束时充入无菌过滤空气，此时还有轻微的真空，之后进行最终压盖的阶段手工把装有半塞的西林瓶的托盘卸下转移到非A级的压盖进瓶区 在进料口没有探测胶塞升起的设备 压盖机可能存在损坏瓶子的风险，如果胶塞硅胶过大在压盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况，应在这里建立适当的控制系统从而避免该情况的发生。,73,工艺描述(2),完全用塞子塞住的瓶子，加盖并脱盖来证明容器密封的完整性是令人满意的 对于容器密封
24、完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在接收时确认 培养基灌装，包括在胶塞和压盖步骤之间允许的持续时间 西林瓶加塞和压盖后要100% 进行目检,74,按照工艺步骤进行风险评估,工艺流程图,无菌灌装 & 胶塞压半塞 (A级),西林瓶装载到托盘中 (A级),在轻微的真空进行无菌空吹的无菌的环境下冻干并最终压盖,胶塞清洗，加铝盖并灭菌,西林瓶清洗并灭菌,现场接受胶塞，西林瓶和铝盖,进入质量单元,铝盖存放和处理 (非- A级),打开冻干机,移走托盘并转运,压盖,100% 目检,结束,75,风险评估,确定问题: 准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估
25、时所得的数据 风险评价: 对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。 现有风险控制的确定：通过工程 (机械/ 电子) 或者程序上的l (培训)-等这些控制类型来预防产品上市后对病人（接种者）带来的健康安全方面的影响 风险分析: 严重性, 发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价,76,风险评估模型基于.,危害性发生的可能性可发现性风险优先等级,77,西林瓶冻干后压盖工艺的风险分析,78,西林瓶冻干后压盖工艺的风险评价实例,三个风险等级用于评价判定总体RPR,79,西林瓶冻干后压盖的风险评估,来自：PDA
26、TR 44 无菌制剂风险管理,80,西林瓶冻干后压盖的风险评估,来自：PDA TR 44 无菌制剂风险管理,81,质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP),HACCP(危害分析和关键控制点)方法一直以来用于食品安全管理体系。目的是防范已知危害并降低其在食品产业链特定阶段发生的风险。越来越多的应用于其它产业，如汽车制造业、航空业及化工产业。HACCP(危害分析和关键控制点)涵盖从事生产的人员安全部分。,82,质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP),潜在的应用领域建立达到故障根本原因的途径调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导致其它
27、问题发生评价多因素如何影响的设定问题对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理工艺被充分理解来支持关键控制（关键参数/变量）识别在制造过程中关键点的设置,83,定义:WHO TRS 908,关键控制点 (CCP):某一步骤。可对此进行控制，对防范和消除药品质量危害或将其降至可接受水平至关重要。关键限度: 区分可接受性和不可接受性的一项指标。偏差:未满足关键限度要求。危害: 药品生产、控制及配送过程中发生的任何可能造成不良健康影响的情况。危害分析:收集、评估危害信息的过程，应在HACCP (危害分析和关键控制点)计划中进行规定。,84,HACCP 原则,1. 危害分析,2.
28、确定关键控制点（CCPs）,3. 确立限度,4. 监控CCPs,5. 纠正措施,6. 确认HACCP,7. 文件,85,HACCP 实施步骤,组建 HACCP (危害分析和关键控制点)团队描述产品、工艺明确使用目的建立流程图现场确认流程图与每个步骤相关的所有可能危害的列表（原理1）确定关键控制点（CCP）关键控制点（原理2）确立每个关键控制点的关键限度（原理3）对每个CCP（关键控制点）建立监控体系（原理4） 建立纠正措施（原理5）建立确认程序 （原理6）建立文件及记录保存体系（原理7）,86,XX类毒素生产流程图,检测可能引发风险的偏差,87,HACCP点:XX类毒素脱毒,88,除菌过滤工艺
29、,89,变更闭合力矩并定期校验,Takayoshi Matsumura, Eisai Co,质量风险管理工具：故障树分析,90,主题6：风险管理在药品制造应用的展望,91,风险管理的应用范围,流程,材料,设计,生产,销售,病人,设施,在各个环节都能应用风险管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,92,管理质量风险起作用的项目,系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性,93,生产中的质量风险管理应用,验证使用最接近极端的情况来确定核实
30、、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。,94,质量管理中的质量风险管理应用,稳定性研究结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。,95,实施风险评估就像。,最薄弱的环节不再是问题。,96,机遇和优势,鼓励透明决策使决策更科学帮助交流多方面团队合作赢得各方的信任采用预防措施主动控制风险共享知识行为改变更好理解风险决策接受风险,97,谢谢,电话：13980876901邮箱：Q Q :732050423,
