1、 1 . 药理毒理研究资料 资料项目 17药理毒理研究资料综述2 . 药理毒理研究资料综述卡巴匹林钙(Carbasalate calcium )，又称乙酰水杨酸钙脲 ,为阿司匹林钙盐与尿素的络合物, 疗效优于阿司匹林，但副作用较阿司匹林低。因卡巴匹林钙溶于水后即游离为阿司匹林、Ca 2+和尿素，一经吸收即可视之为阿司匹林，因此卡巴匹林钙的部分药理毒理作用同阿司匹林，部分文献材料以阿司匹林代替。1、作用机制阿司匹林的药理学活性来自其水解后的降解产物水杨酸 (见参考文献 1 页)，这与其抑制环加氧酶和花生四烯酸合成前列腺素有关。解热作用：山崎千夫 2 (见参考文献 8 页)等也提出阿司匹林的解热作
2、用与阻碍体内 PG 的生物合成并抑制其作用有关。已知发热是由于感染等所致的破坏和炎症等病理状态所引起的，一般说来首先出现白细胞间介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子等细胞因子（有中性粒细胞等产生）产生量的增多。这些因子可直接或间接的促进丘脑下部体温调节中枢的体温阈值增高。中枢感知温度差的存在，而通过皮肤血管扩张和发汗等进行解热。抗炎作用：也可用水杨酸抑制 PG 产生加以解释。PG 能增强在小静脉内皮细胞间隙的形成中发挥作用的缓激肽和组胺等的作用，并通过使小动脉扩张增加和毛细血管流量，致使小静脉间隙渗出的血浆蛋白增多，结果引起肿胀。而水杨酸可抑制 PGE2 的产生，抑制伴发于炎症反应的肿胀而发挥抗
3、炎作用。镇痛作用：PG 本身并无致痛作用，但能降低缓激肽等致痛物质与末梢神经结合的阈值，而 PG 可使末梢神经敏感，以至少量的致痛物质即可引起疼痛。而水杨酸抑制 PG的产生可使该阈值提高，所以就起到了镇痛作用。陈小茜（1994） (见参考文献 11 页)对阿司匹林的某些临床应用进行药理学解释。试验证明多种前列腺素（PG）广泛存在于全身各组织，并有致热、致炎、致痛和促使血小板凝集的作用。而阿司匹林通过抑制环氧化酶，亦即 PG 合成酶，阻止花生四烯酸转变为 PG，由于 PG 减少，于是产生了解热、抗炎镇痛等一系列的作用。2、药效学苏军、黄秀梅等（1999） 4 (见参考文献 14 页)用小鼠醋酸扭
4、体和电刺激大鼠尾部疼痛模型考察卡巴匹林钙的镇痛作用，用啤酒干酵母致大鼠发热模型考察卡巴匹林钙的解热作用，并测定小鼠口服给药和静脉注射给药的急性毒性。结果:小鼠口服卡巴匹林3 . 钙对腹腔注射醋酸致扭体反应有明显镇痛作用 ,作用强度与剂量相关，大鼠口服卡巴匹林钙对电刺激大鼠尾部疼痛亦有明显镇痛作用 ,疼痛电压阈值的提高和镇痛维持时间与剂量呈正相关 ,镇痛起效时间与剂量呈负相关。结论:卡巴匹林钙口服对动物发热模型和疼痛模型具有明显的解热镇痛作用 ,其镇痛作用较解热作用起效快 ,但解热作用维持时间长。刘国华、韩莹、范学林等（1997） 5 (见参考文献17页)用家兔和小鼠等实验动物，初步探讨了卡巴匹
5、林钙的解热、镇痛、抗炎作用，并与阿司匹林进行了比较。结果卡巴匹林钙对实验性家兔发热模型具有良好而稳定的退热作用, 它能明显抑制化学、热刺激所致的疼痛, 降低角叉药胶所致的大鼠足跖肿胀程度, 并抑制棉球肉芽增生。其解热、镇痛、抗炎作用均略优于或相当于阿司匹林。谢湘林、李岩等（1999） 6 (见参考文献19页)采用大肠杆菌内毒素致热模型, 观察了该药对大肠杆菌内毒素引起的家兔发热的解热作用， 选用小鼠热板法和扭体法观察了乙酰水杨酸钙脲的镇痛作用。结果: 乙酰水杨酸钙脲对发热和对物理及化学方法引起的疼痛等实验动物模型均具有明显的抑制作用，并且具有明显解热、镇痛作用, 且与荷兰DSM 公司生产的乙酰
6、水杨酸钙脲在作用上极为相近。结果表明, 乙酰水杨酸钙脲的副作用明显低于乙酰水杨酸, 其解热、镇痛作用又与乙酰水杨酸的作用强度相近。解砚英、徐淑兰等（1999） 7 (见参考文献 21 页)采用 Freund 完全佐剂诱发大鼠产生佐剂诱发大鼠产生佐剂性关节炎（AA） ，以继发性反应的左后足肿胀度、前肢、身和尾部病变的发生率，胸腺、脾脏指以及局部组织病理检查为指标，观察卡巴匹林钙对AA 的治疗作用，结果表明卡巴匹林钙大中剂量（763，382mg/kg）在给药 8 天即可显著降低 AA 大鼠非致炎侧的足肿胀度，全身症状也明显减轻，非致炎侧踝关节的水肿和炎细胞浸润明显减轻.说明该药大鼠对 AA 有明显
7、的治疗作用。3、药代动力学本品在水中水解为乙酰水杨酸（阿司匹林） 。口服吸收迅速、完全，在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率和溶解度与胃肠道 pH 值有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。本品与碳酸氢钠同服吸收较快，吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔和脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐结合率为65% 90%，肾功能不全、妊娠及血药浓度高时结合率相应地降低。T1/2 为 1520 分钟，卡巴匹林钙在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。4 . 代谢物主要为水杨尿酸及葡糖醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸。本品以结合的代谢物和游离的水杨酸从肾脏排
8、泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的 pH 值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。经华中农业大学进行的卡巴匹林钙可溶性粉在鸡的药物动力学研究报告中指出，卡巴匹林钙可溶性粉在鸡体内可迅速降解为阿司匹林。鸡静脉注射卡巴匹林钙40mg/kg.b.w.后，阿司匹林药时数据符合无吸收二室模型，分布半衰期 (t)0.200.08h，消除半衰期(t ) 3.560.740h，表观分布容积(V 1)0.130.03 L/kg，清除率(CL)0.120.03 L/h/kg，药时曲线下面积(AUC)316.41105.11(g/
9、mL)h。水杨酸药时数据符合有吸收二室模型，吸收半衰期(t ) 2.180.27h，消除半衰期(t ) 19.792.74h，表观分布容积(V 1/F) 0.310.03 L/kg，清除率（CL/F）0.080.01 L/h/kg，药时曲线下面积(AUC) 625.0679.10 (g/mL)h。龙胆酸药时数据符合有吸收二室模型，吸收半衰期(t ) 5.501.25h，消除半衰期(t ) 32.508.63h，表观分布容积(V 1/F) 4.541.05 L/kg，清除率(CL/F)0.430.04 L/h/kg，药时曲线下面积(AUC) 111.876.20 (g/mL)h。鸡口服卡巴匹林钙
10、可溶性粉40mg/kg.b.w.后，阿司匹林药时数据符合有吸收二室模型 ，吸收半衰期( tka)0.020.005h，分布半衰期(t ) 1.060.13h，消除半衰期(t ) 18.312.49h，表观分布容积(V1/F) 14.861.69 L/kg，清除率(CL/F)6.280.42 L/h/kg，药时曲线下面积(AUC) 11.020.97 (g/mL)h，生物利用度 3.48%。水杨酸药时数据符合有吸收一室模型，吸收半衰期(t ka) 0.110.05h，消除半衰期(t ) 10.631.63h，表观分布容积(V 1/F) 3.320.78 L/kg，清除率（CL/F）0.220.0
11、3 L/h/kg，药时曲线下面积(AUC) 575.7431.51 (g/mL)h，生物利用度 F 为 92.11%。静注和口服给药后，卡巴匹林钙以阿司匹林的形式吸收，阿司匹林吸收快，并迅速降解为水杨酸，阿司匹林消除快，而水杨酸消除较慢。4、毒理学试验的文献资料急性毒性据 21CFR343.80 报道，乙酰水杨酸在大鼠的机型口服半数致死量为 1.5g/kg,小鼠的半数致死量为 1.1g/kg。刘国华、韩莹、范学林等（1997） 5 (见参考文献 17 页)以小鼠为试验对象研究了卡巴匹林钙的急性毒性，结果测得小鼠口服的 LD50为 1725mg/kg，阿司匹林的急性口服5 . LD50为 1.1
12、g/kg。单剂量毒性 1 (见参考文献 2 页)以大鼠和小鼠为研究对象 1，口服接受赖氨匹林，剂量 22002600mg/kg bw，测其 LD50，未发现明显的毒性临床症状，如：恶心、兴奋癫痫和呼吸性碱中毒。短期重复剂量毒性 1 (见参考文献 2 页) 用乙酰水杨酸对猫和狗进行研究。胃肠毒性研究以猫为对象，剂量 25mg/kg bw，试验周期为 4 星期，期间未发现不良反应。以狗为对象，给予乙酰水杨酸，剂量为 32.5、65 和 97.5mg/kg ，每日 2 次 ，连续 7 天，发现与剂量相关的严重的胃肠内出血。同样以狗为对象进行了肾毒性的研究，9 只狗，静脉方式给予乙酰水杨酸，剂量为 7
13、mg/kg bw、70 mg/kg bw、200 mg/kg bw，超过 4 个治疗周期。所有剂量组对尿液参数都有明显的影响，包括钠消除降低。重复剂量毒性 1 (见参考文献 2 页)以猫和狗为试验对象。给予猫相当于乙酰水杨酸 0、50、150、和 500mg/kg bw 的赖氨匹林和 500mg/kg bw 的乙酰水杨酸钠，最高剂量组导致严重的临床异常和死亡率，150mg/kg bw 剂量组未见临床症状，在 150 和500mg/kg bw 剂量均发现胃内有充血、淤斑出血和点状的损害。尸体解剖化验显示肝肿大，无组织压与一剂量有关。所有剂量组发现雄性的肾脏重量增加。试验记录了一剂量与血清白蛋白的
14、减少有关。在雌性动物最低试验剂量组（50mg/kg bw）都有明显的反应。狗 给予赖氨匹林相当于乙酰水杨酸 0、50、150、250 和 500mg/kg bw.day，连续三个月，给予乙酰水杨酸钠 0、250 和 500mg/kg bw.day。最高剂量组导致迅速死亡，所有动物在接受药物的 27 天内死亡。150 和 250mg/kg bw.day 剂量组有呕吐和死亡。50mg/kg bw.day 剂量组也发现呕吐，但是相对较少。在这组中（n6） ，一只狗表现出胃纹理变化和粘膜萎缩，另一只狗还表现出胃上皮细胞和腺细胞不分化。所有剂量组的动物的心率有轻微的降低。胚胎毒性和胎儿毒性 1 (见参考
15、文献 3 页) 口服方式接受药物剂量为5001200mg/kg bw.day，实验动物狗（妊娠 15 21 天，2330 天） ，大鼠（用药时间未记录） ，小鼠（怀孕 615 天） 。结果导致狗很高的死胎率，大鼠和小鼠很高的胚胎吸收率。野兔受孕前给予 7 倍剂量（150mg/kg bw.day）的乙酰水杨酸。结果发现受精率减少和异常胚胎囊出现。40mg/kg bw.day 的剂量给予怀孕的猕猴（怀孕 25 天分娩）未导致畸胎。根据欧共体药物产品管理条例法则第六条规定未进行生育研究。6 . 致畸性 1 (见参考文献 3 页)在一项口服畸胎试验中，大鼠妊娠 615 天，给予剂量为 30、90 和
16、180mg/kg bw 的水杨酸钠，胎儿重量明显与剂量无关。在 90 和 180mg/kg bw 剂量组未观察到肢体和脊柱延期骨化明显增加，在 90mg/kg bw 剂量组一胎儿无眼，另一个全身水肿而且尾巴畸形。180mg/kg bw 剂量组 30的胎儿畸形，畸形最多的为颅脊柱裂，占 22.7 。在 30mg/kg bw 剂量组没有胎儿毒性或畸形影响。以大鼠为对象在体外试验中（胚胎中脑细胞） ，水杨酸钠水平低于 50g/ml 血浆未引起致畸反应。大鼠体外试验（整个胚胎）中，水杨酸为 100g/ml 的血浆水平未导致致畸效应。在狗上，乙酰水杨酸 100g/kg bw.day 的剂量水平既未发现致
17、畸影响也未发现胚胎毒性影响。基因毒性 1 (见参考文献 4 页)在五个独立的基因变异分析中，在水杨酸钠的代谢活性存在和缺失的情况下都得到了阴性的结果。在细菌和大鼠主要肝细胞的体外 DNA 修复试验也给出了阴性结果。在黑腹果蝇上乙酰水杨酸并未导致隐性的致命的突变。体外中期分析得出易变的结果：成纤维细胞和淋巴细胞给出阴性结果而 V79 细胞在存在与缺失代谢能力的情况都得到阴性结果，小鼠的胚胎细胞转移分析也得到阴性结果。大鼠骨髓体内代谢分析得出阳性结果。大鼠胚胎体内染色体变异分析和来自小鼠、大鼠的骨髓体内微核实验均给出阴性结果。人体志愿者口服接受乙酰水杨酸 2.4g/人.天连续一个月，未发现淋巴细胞
18、染色体受损的证据。平衡总结各项试验数据表明乙酰水杨酸无基因毒性。致癌毒性 1 (见参考文献 4 页) 没有关于乙酰水杨酸致癌毒性的研究，然而因其不具有基因毒性表明它不具有致癌的活性。日粮中添加 0.05和 1乙酰水杨酸，连续 58 周，没有增加经过强烈致癌因子预处理的大鼠的肝肿瘤的发生率。相反的，经过很强的膀胱癌致病因子处理后，日粮中添加 0.5的乙酰水杨酸连续 12 周，导致膀胱癌的发生概率增加。发育毒性孟杨、王瑞绵等（1994） 8 (见参考文献 23 页)对妊娠 8.5 天的小鼠连续天灌服阿司匹林（250mg/kg.d）后，观察仔鼠生长发育情况，并用组织学方法研究第 12.5 天、第 1
19、7.5 天胎盘。结果显示，胎盘吸收率上升，仔鼠体重及冠臀长度明显下降，骨化点数目减少，并出现 6 例畸形仔鼠，胎盘组织结构有明显改变，表现为迷路滋养层细胞排列拥挤，母体血窦变窄，海绵滋养层细胞排列成块，期间的网眼间隙变窄或消失，在胎盘7 . 的三层结构中均有细胞出现不同程度的退变，整个胎盘变薄。不良反应 1 (见参考文献 4 页) 在人上，报道的不良反应有恶心、呕吐和消化不良以及很少的体液不调如血小板数减少、再生障碍性贫血和粒细胞缺失。结论 乙酰水杨酸的药理学 ADI 确定为 0.0083mg/kg bw1 (见参考文献 5 页)。乙酰水杨酸、赖氨匹林和卡巴匹林钙在牛、猪和鸡肉组织中残留消除迅
20、速。参考文献1www.emea.europa.eu/pdfs/vet/mrls/069599en.pdf2山崎千夫 阿司匹林的临床药理学.日本医学介绍.1996.17（5）：1951973陈小茜 对阿司匹林某些临床应用的药理学解释.关东药学.1994.4：464苏军.黄秀梅.卡巴匹林钙的主要药效学研究.中国医院药学杂志，2002.22（3）：1351375刘国华，韩莹，范学林等.卡巴匹林钙解热、镇痛、抗炎作用及毒性的观察.中国医药工业杂志 1997.28.10：4526谢湘林，李岩，周鸣等.国产乙酰水杨酸钙脲的解热及镇痛作用.白求恩医科大学学报 1999年第 25 卷第 3 期：2577解砚英
21、，徐书兰等.卡巴匹林钙对大鼠佐剂关节炎的治疗作用.山东医科大学学报 1999 年3 月第 37 卷第 1 期：778孟杨、王瑞绵等.孕期小鼠服用阿司匹林对子鼠生长发育的影响及胎盘改变的组织学研究.湖北医科大学学报.1994.15（2）：112116。8 药理毒理研究资料 资料项目 18主要药效学试验资料9 主要药效学试验资料一、作用机制阿司匹林的药理学活性来自其水解后的降解产物水杨酸 (见参考文献 1 页)，这与其抑制环加氧酶和花生四烯酸合成前列腺素有关。解热作用：山崎千夫 2 (见参考文献 8 页)等也提出阿司匹林的解热作用与阻碍体内 PG 的生物合成并抑制其作用有关。已知发热是由于感染等所
22、致的破坏和炎症等病理状态所引起的，一般说来首先出现白细胞间介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子等细胞因子（有中性粒细胞等产生）产生量的增多。这些因子可直接或间接的促进丘脑下部体温调节中枢的体温阈值增高。中枢感知温度差的存在，而通过皮肤血管扩张和发汗等进行解热。抗炎作用：也可用水杨酸抑制 PG 产生加以解释。PG 能增强在小静脉内皮细胞间隙的形成中发挥作用的缓激肽和组胺等的作用，并通过使小动脉扩张增加和毛细血管流量，致使小静脉间隙渗出的血浆蛋白增多，结果引起肿胀。而水杨酸可抑制 PGE2 的产生，抑制伴发于炎症反应的肿胀而发挥抗炎作用。镇痛作用：PG 本身并无致痛作用，但能降低缓激肽等致痛物质与末
23、梢神经结合的阈值，而 PG 可使末梢神经敏感，以至少量的致痛物质即可引起疼痛。而水杨酸抑制 PG的产生可使该阈值提高，所以就起到了镇痛作用。陈小茜（1994） (见参考文献 11 页)对阿司匹林的某些临床应用进行药理学解释。试验证明多种前列腺素（PG）广泛存在于全身各组织，并有致热、致炎、致痛和促使血小板凝集的作用。而阿司匹林通过抑制环氧化酶，亦即 PG 合成酶，阻止花生四烯酸转变为 PG，由于 PG 减少，于是产生了解热、抗炎镇痛等一系列的作用。二、药效学1.解热作用：1.1 苏军、黄秀梅等（2002） (见参考文献 14 页) 用啤酒干酵母致大鼠发热模型考察卡巴匹林钙的解热作用。结果:小鼠
24、口服卡巴匹林钙对腹腔注射醋酸致扭体反应有明显镇痛作用 ,作用强度与剂量相关;大鼠口服卡巴匹林钙对电刺激大鼠尾部疼痛亦有明显镇痛作用 ,疼痛电压阈值的提高和镇痛维持时间与剂量呈正相关 ,镇痛起效时间与剂量呈负相关。结论:卡巴匹林钙口服对动物发热模型和疼痛模型具有明显的解热镇痛作10 用 ,其镇痛作用较解热作用起效快 ,但解热作用维持时间长。1.2 刘国华、韩莹、范学林等（1997） (见参考文献17页)用家兔和小鼠等实验动物，初步探讨了卡巴匹林钙的解热、镇痛、抗炎作用，并与阿司匹林进行了比较。 解热作用取供试用健康新西兰家兔，体重l.72.5kg，雌雄不拘。用热原测温仪测家兔体温2次( 其平均值
25、作为该兔的正常体温)，对2次体温之差小于0.2的家兔于耳缘静脉注射伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗1 mlkg 。1 h后升温1者选用，随机分为5组，分别给予卡巴匹林钙大、中、小剂量(175mgkg，88mgkg，44mgkg)，阿司匹林(150 mgkg) ，并作空白对照(同体积蒸馏水)。观察给药后 1、2、3、4、5 h的体温变化值，以给药前、后的均温与时间绘制效应曲线，以(致热后体温一给药后体温)致热后体温，计算体温变化率。结果表明卡巴匹林钙大、中剂量组在给药后l h均出现明显的降温作用，大剂量组在给药后2h已接近正常体温，且降温作用平稳，持续时间达3 h以上。阿司匹林降温作用略迟，给药后2h
26、出现明显的降温，且3h后体温出现波动。说明卡巴匹林钙对实验性家兔发热模型具有良好而稳定的退热作用。 1.3 谢湘林、李岩等（1997） 3 (见参考文献19页)采用大肠杆菌内毒素致热模型, 观察了该药对大肠杆菌内毒素引起的家兔发热的解热作用; 选用小鼠热板法和扭体法观察了乙酰水杨酸钙脲的镇痛作用。取CB-W P/B白兔 20只, 随机分为4组, 每组5只, 即对照组、国产卡巴匹林钙150mg.kg -1、80mg.kg -1 组和进口卡巴匹林钙150mg.kg -1组。实验前动物在实验室适应2天。将兔置于特制的发热实验固定架上, 所用测温探头(体温测量用SK- 1 型数字体温计, 上海医用仪表
27、厂生产) 均经标准温度计校正, 误差均小于0.1, 每天适应4h, 第3天进行实验。实验时将测温探头经肛门插入直肠(810cm ) , 待动物体温恒定后, 连续测体温3次(每次间隔15min) ,其均值作基础体温。选基础体温为38.5 38.8的白兔进行试验,各组动物均由耳缘静脉注射精制大肠杆菌内毒素10mg.kg - 1 (无热原生理盐水稀释成5ngml - 1 ),同时分别以表1中药物剂量灌胃给药, 以后每隔1 h 测肛温1 次, 连续测5 h, 以不同时间所测肛温与基础肛温之差值, 为体温变化的指标。结果见表1。表1 Effect of CUA on temperature variation of fever rabbit ( s, n= 5, T/)xChanges of temp rature after adm inist rat ionGroup Dose Basalmg/kg temprature1 h 2 h 3 h 4 h 5 hControl - 38. 560. 15 1. 120. 46 1. 340. 23 1. 160. 37 0. 740. 27 0. 480. 21Homemade 150 38. 620. 16 0. 340. 14* 0. 760. 37*0. 620. 13*0. 320. 21*0. 200. 12*
