1、第 1 页 共 7 页COOHOH+OCOCH3COOH COOHOCOCH3实验 7-2 阿斯匹林的制备一、实验目的：1了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。2通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、提纯等方法。3巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操作。 二、实验原理水杨酸分子中含羟基（OH） 、羧基（COOH） ，具有双官能团。本实验采用以强酸为硫酸 1为催化剂，以乙酐为乙酰化试剂，与水杨酸的酚羟基发生酰化作用形成酯。反应如下：M=138.12 M=102.09 M=180.15引入酰基的试剂叫酰化试剂，常用的乙酰化试剂有乙酰氯、乙酐、冰乙酸。本实验选用经济合理而反应较
2、快的乙酐作酰化剂。副反应有：COOH COOH CO+ OH OH OH水杨酰水杨酸COOH HO COO+ 乙酰水杨酰水杨酸制备的粗产品不纯，除上面两副产品外，可能还有没有反应的水杨酸等杂质。本实验用 FeCl3 检查产品的纯度，此外还可采用测定熔点的方法检测纯度。杂质中有未反应完酚羟基，遇 FeCl3 呈紫蓝色。如果在产品中加入一定量的 FeCl3，无颜色变化，则认为纯度基本达到要求。利用阿斯匹林的钠盐溶于水来分离少量不溶性聚合物。三、实验试剂水杨酸 2.00g(0.015mol)，乙酸酐 5mL(0.053mol)，饱和 NaHCO3(aq)，4mol/L 盐酸，浓流酸，冰块，95%乙醇
3、，蒸馏水，1%FeCl 3 。四、实验仪器150mL 锥形瓶，5mL 吸量管（干燥，附洗耳球），100mL、250mL、500mL 烧杯各一只，加热器，橡胶塞，温度计，玻棒，布氏漏斗，表面皿，药匙， 50mL 量筒，烘箱。第 2 页 共 7 页五、实验步骤及注意事项实验步骤 实验注意事项、实验改进一乙酰水杨酸制备（1）称取水杨酸 1.98g 于锥形瓶（150mL）；在通风条件下用吸量管取乙酸酐 5mL，加入锥形瓶，滴入 5 滴浓流酸，摇动使固体全部溶解，盖上带玻璃管的胶塞，在事先预热的水浴中加热约 10-15min2水浴装置：500mL 烧杯中加 100mL 水、沸石，用温度计控制 85-90
4、。（2）取出锥形瓶，将液体转移至 250mL 烧杯并冷却至室温（可能会没有晶析出）。加入 50mL 水，同时剧烈搅拌；冰水中冷却10min，晶体完全析出。（3）抽滤。冷水洗涤几次，尽量抽干，固体转移至表面皿，风干。（1）若用3mL可减少副反应发生，易于晶体析出，提高产率。n(水杨酸 ) :n(乙酸酐)=1:23较为合适。浓硫酸作用在于破坏水杨酸分子内氢键，降低反应温度（150-160）到8590发生，避免高温副反应发生，提高产品纯度、产率。浓硫酸用量要控制（V0.2mL）。附乙酰水杨酸分解温度：126-135水杨酸与乙酐混合后没有及时加硫酸并加热，会发生较多副反应。（2）该步搅拌要激烈，否则会
5、析出块状物体，影响后续实验。（3）准备干燥、干净的抽滤瓶，用母液洗烧杯二至三次，尽量将固体都转移至漏斗。二乙酰水杨酸提纯（1）粗产品置于 100mL 烧杯中缓慢加入饱和NaHCO3溶液，产生大量气体，固体大部分溶解。共加入约 5mL 饱和 NaHCO3(aq)搅拌至无气体产生。（2）用干净的抽滤瓶抽滤，用 5-10mL 水洗（可先转移溶液，后洗）。将滤液和洗涤液合并并转移至 100mL 烧杯中，缓缓加入 15mL 4mol/L 的盐酸。边加边搅拌，有大量气泡产生。（3）用冰水冷却 10min 后抽滤，2-3mL 冷水洗涤几次，抽干。干燥。称量。（4）产品纯度检验：取几粒结晶，加 5mL 水，滴
6、加 1%FeCl3溶液。检验纯度。（1）饱和 NaHCO3溶液溶解乙酰水杨酸，不溶解水杨酸聚合物，以此提纯乙酰水杨酸。（2）加入盐酸要滴加，加入过快会导致析出过大的晶粒影响干燥。（3）干燥步骤未取得较好方法，烘箱中801h 以上会烧焦，本次用 55min。产品秤量：1.57g，理论：2.58g。产率60.85%（4）为增加水杨酸和乙酰水杨酸在水中溶解度，可加入乙醇少许。第 3 页 共 7 页OCOHH注释：1、参考数据：名 称 分子量 m.p.或 b.p. 水 醇 醚水杨酸 138 158(s) 微 易 易醋酐 102.09 139.35(l) 易 溶 乙酰水杨酸 180.17 135(s)
7、溶、热 溶 微2、注意事项1） 、实验在通风橱中进行，因为乙酸酐具有强烈刺激性，并注意不要粘在皮肤上。2） 、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理。3） 、醋酐要使用新蒸馏的，收集 139140的馏分。长时间放置的乙酸酐遇空气中的水，容易分解成乙酸。4） 、要按照书上的顺序加样。否则，如果先加水杨酸和浓硫酸，水杨酸就会被氧化。5） 、水杨酸和乙酸酐最好的比例为 1：2 或 1：36） 、本实验中要注意控制好温度(8590),否则温度过高将增加副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等。7） 、 将反应液转移到水中时，要充分搅拌，将大的固体颗粒搅碎，以防重结晶时不易溶解。3
8、、思考题1、反应容器为什么要干燥无水？以防止乙酸酐水解转化成乙酸2、为什么用乙酸酐而不用乙酸？不可以。由于酚存在共轭体系，氧原子上的 电子云向苯环移动，使羟基氧上的电子云密度 降低，导致酚羟基亲核能力较弱，进攻乙酸羰基碳的能力较弱，所以反应很难发 生。 3、加入浓硫酸的目的是什么？ 浓硫酸作为催化剂。 水杨酸形成分子内氢键，阻碍酚羟基酰化作用。水杨酸与酸酐直接作用须加热至 150160才能生成乙酰水杨酸， 如果加入浓硫酸（或磷酸） ，氢键被破坏，酰化作用可在较低温度下进行，同时副产物大大减少。4、本实验中可产生什么副产物？本实验的副产物包括水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酸酐和聚合
9、物。5、那么副产物中的高聚物如何出去呢？用 NaHCO3 溶液。副产物聚合物不能溶于 NaHCO3 溶液，而乙酰水杨酸中含羧基，能与 NaHCO3 溶液反应生成可溶性盐。 ）6、水杨酸可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除去，如何检验水杨酸已被除尽？OOHOH2OHCOOOOH+OH2OOHOCOCH3OOHOH+ OCOCH3COO OOH第 4 页 共 7 页利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有 3mL 水的试管中，加入 12 滴 1% FeCl3 溶液，观察有无颜色反应（紫色） 。实验改进的可能方法-碱催化实验原理M=138.12 M=102.09
10、M=180.15COH COHC3(CH3O)2 CH3O （碱催化）实验试剂水杨酸 1.00g(0.0072mol)，0.05gNa 2CO3 ，乙酸酐 0.9mL(0.0095mol)，浓盐酸，冰块。实验仪器15150mm 试管， 100mL、 250mL 烧杯各一只，布氏漏斗，温度计，玻棒，药匙，加热器，烘箱。实验原理M=138.12 M=102.09 M=180.15COH COHCH3(CH3O)2 C3OH （碱催化）实验试剂水杨酸 1.00g(0.0072mol)，0.05gNa 2CO3 ，乙酸酐 0.9mL(0.0095mol)，浓盐酸，冰块。实验仪器15150mm 试管，
11、100mL、 250mL 烧杯各一只，布氏漏斗，吸量管温度计，玻棒，药匙，加热器，烘箱。实验步骤（1）在 15150mm 干净、干燥试管中加入 1.00g 水杨酸，0.05gNa 2CO3 ，在通风条件下用吸量管量取 0.9mL 乙酸酐，一并加入。（为使固体都进入试管底部，必须后加乙酸酐）（2）在 250mL 烧杯水浴加热，控制 80-85，至溶解后再加热 10min。达到既定温度后固体全部溶解，有气泡生成。事先于 100mL 烧杯准备 12mL 冷水，加入 4 滴盐酸（通风条件下操作，先加水，以免盐酸挥发）（3）趁热将试管中反应物倒入上述烧杯(操作须迅速，以免固体残留试管，冷水无法洗出，影响
12、产率) ，冰水浴 10min，至晶体完全析出，抽滤，冷水(每次 2-3mL) 洗两次，压干。（4）95干燥 50min (干燥条件需改进)，称量产品 m=1.04g备注:碱催化方案乙酰水杨酸产率比酸催化方案高，理论产量 1.3g，产率达 80%。第 5 页 共 7 页生产中相关的实验改进：阿司匹林：老产品期待新工艺新合成法集中于改进水杨酸和醋酐的反应过程 阿司匹林是最重要的解热镇痛药之一。目前，全世界阿司匹林原料药产量已达 5 万吨左右，年产片剂 1000 多亿片。多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一，年产量达 1 万多吨；也是我国医药原料药出口的大宗产品，2005 年的出口量为
13、 7522 吨，出口金额达到 2055 万美元。经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产已经形成了一套十分成熟的工艺：以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸，即阿司匹林。多年来，这条生产工艺基本没有什么变化。由于该工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，国内外生产企业几十年来基本都按照这条工艺路线进行生产，国内外科研机构、生产厂商对其进一步深入研究的工作做得不多，这方面的专利以及研究论文也较为少见。进入 21 世纪后，在新的形势下，由于对绿色、环保、节能等的重视程度提高，业界对阿司匹林几十年来沿用的生产
14、工艺进行了重新审视。近年来，国内外阿司匹林工艺研究渐趋活跃，相关的专利和研究论文经常见到，老产品正在期待工艺创新。在传统的阿司匹林生产中，由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加热，使反应在 8090温度下进行，反应时间为两小时左右，耗能较大，成本增加。因而，近几年的研究将重点主要集中在水杨酸和醋酐的反应过程，通过添加不同的催化剂，使得反应更容易进行，时间更短，耗能更少，产品质量更好。对此，国内外都有不少研究结果问世。美国专利局 2001 年 8 月公开了 HandalVega 等人的“阿司匹林工业生产合成方法” 的发明专利。该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反
15、应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为 2游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶。因产物是固体，合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片，制成阿司匹林片。第 6 页 共 7 页近三四年来，我国一些大专院校、科研单位也对阿司匹林生产工艺进行了深入研究和探索，发表了不少研究论文。肖新荣等人在精细化工中间体杂志上发表文章认为，在水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中，用一水硫酸氢钠为催化剂，反应时间约为 40 分钟，反应温度为 8090，收率约为 86.7。硫酸氢钠为一种
16、价廉易得、使用安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其难溶于有机溶剂，易于分离回收重用。丁健桦等人在东华理工学院学报上撰文提出，以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中，反应时间为 30 分钟，回流温度为85，产率为 72.6。该催化剂效果好，不污染环境，且方法简单，快速无污染，产品质量好。隆金桥等人在广西右江民族师专学报上撰文提出，采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林，其用量为反应物总量的 10.5，反应时间为 30 分钟，反应温度为 75，收率约达 76，产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状，易与产物分离，易回收。王贵全等人在化学工程师杂志上撰文提出，以酸活化膨润土为催化
17、剂合成阿司匹林，反应温度为 8590，反应时间为 0.51 小时，催化剂用量为 5水杨酸投料量，收率约为 90.44。该方法反应体系温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处理方便。陈洪等人在化学世界刊物上撰文提出，维生素 C 是合成阿司匹林有效的催化剂之一，具有反应速度快、操作简单、无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点，且价廉易得。唐宝华等人在河北化工杂志上撰文提出，以水杨酸和乙酸酐为原料，采用无水碳酸钠作为催化剂，经 O-酰化反应合成阿司匹林，反应中辅以微波辐射。在比较了微波合成法与传统浓硫酸催化方法对目标化合物合成的影响后，他们得出结论：微波合成法具有操作简单、时间短、对环境和设备影响小、产品质量好、符合绿色化学合成的要求等优点。冉晓燕在贵州教育学院学报杂志上撰文提出，以水杨酸和乙酸酐为原料，无水乙酸钠作为催化剂，微波辐射快速合成阿司匹林。并从实验中得出了最佳合成工艺条件:水杨酸与乙酸酐的摩尔比为 1 2.0，微波功率为 200 瓦，辐射时间为 50 秒，催化剂用量与水杨酸质量比为 120，产率可达 93.5%(重结晶后产品收率可达 90.2%)。随着科学技术的不断发展，阿司匹林的生产工艺也会不断更新，将会变得更趋理想，更趋完美。当然，一条工艺路线要能真正实现工业化大生产，还第 7 页 共 7 页需经过实践的检验。
