1、药物性肝损伤诊治指南中华医学会肝病学分会药物性肝病学组2015年10月一、背景药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM） 、天然药（NM） 、保健品（HP） 、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤1-4。TCM 是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一1,5，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡6。迄今仍缺乏简便、客
2、观、特异的诊断指标和特效治疗手段。美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）2。2012年发布了LiverTox网站（http:/www.livertox.nih.gov）7，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南3。我国于2014年发布了中国HepaTox网站（http:/www.hepatox.org）8。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重
3、要依据。近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。在形成推荐意见时，不仅考虑到证据
4、的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。二、流行病学（一）发病率和流行趋势在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 00020/100 000或更低1,9。2002年法国报道DILI 年发病率约为13.9/100 000，2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 0001,10。我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者6,11,12，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%6；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。我国人口基数
5、庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用 TCM-NM-HP-DS等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和 DILI的认知尚不够，因此 DILI发病率有逐年升高趋势6。又由于各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、ADR 报告制度执行力的差异，以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等9，使得 DILI的种类和发病率也可能存在地区差异6,11,12。（二）引起DILI的药物已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生
6、物制剂和TCM-NM-HP-DS等3,10。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，详细信息参见LiverTox和HepaTox网站。在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS）是导致 DILI的常见原因。其中，对乙酰氨基酚（APAP）是引起 ALF最主要的原因13,14。TCM-NM-HP-DS 或 HDS作为 DILI的病因在全球越来越受到重视。2013 年冰岛一项前瞻性研究表明该国 HDS占DILI病因的 16%1，美国 DILIN数据显示 HDS占 DILI病因的 20%以上。国内有报道相关药物涉及 TCM（23%） 、抗感染药（17.
7、6%） 、抗肿瘤药（15%） 、激素类药（14%） 、心血管药物（10%） 、NSAIDs（8.7%） 、免疫抑制剂（4.7%） 、镇静和神经精神药物（2.6%）等6。国内报道较多的与肝损伤相关的 TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤3。我国中成药被要求按照药品注册管理办法完成药学、药理、毒理和临床研究，经严格评审合格后方可批准上市。 药典规定，除药食两用的饮片外，中药饮片均按照处方药进行管理。虽然中成药、中药饮片均须按照药品生产管理规范 （GMP）和药品经营质量管
8、理规范 （GSP）进行生产和销售，但中药汤剂和膏方作为处方药，医生可以开出不同组合的 TCM-NM而无需批准。此外，很多属于非处方药的 TCM-NM和民间 TCM验方应用十分普遍，且HP-DS更是易于购得。在美国，绝大多数 HDS未按照药品标准研发，无需临床前和临床安全性及有效性验证，也无需通过食品和药物管理局（FDA）批准即可上市7。以上因素均增加了滥用 TCM-NM-HP-DS或 HDS引起 DILI的风险。因此，欧盟已要求 HDS应严格按照欧盟传统草药产品指令注册后方可上市。（三）危险因素1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。遗传学因素主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗
9、原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关3。不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异15。非遗传学风险因素众多（如下），但尚未发现其中任何一种是所有DILI的主要风险因素。（1）年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素16。但冰岛前瞻性研究提示，高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素17。（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点18。TCM-NM-HP-DS19引起的肝损伤在女性中也更多见。（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录
10、病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高20，FDA已给予黑框警示。（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生 DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高21。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加 ART或抗结核药发生 DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些 DILI的易感因素，也是影响 HIV感染者 DILI发病率和病死率的重要因素22,23。自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加24。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险25。糖尿
11、病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素15。2. 药物因素药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加26,27。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。3. 环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起D
12、ILI的风险3。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。三、肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。例如，19681971 年美国弗吉尼亚州威廉斯堡某医院肺结核爆发28，201 例结核菌素试验阳性者预防性服用异烟肼，定期监测显示绝大多数患者在疗程中并未出现血清生化试验异常，即为耐受；有 3例在疗程中曾出现血清 ALT升高达 1530
13、ULN，伴TBil3 mg/dL，但未经停药至 1年时检测发现均自行恢复至基线水平，即为适应。在他克林和其他一些药物的临床研究中29-31，也发现存在这种不同反应。四、发病机制DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI32,33。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。特异质
14、性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系（细胞色素 P450等相代谢酶系和多种相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ATP 结合盒 B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽 1B1等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常34-37，而 HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答38，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对 DILI的易感性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡39-47。持久和过强的内质网应激反应（ERSR）将打破非折叠蛋白反应（UPR）对应激的缓解效应，促进DILI进展48-52。药物及其代谢产物可活
15、化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生53-56。适应性免疫攻击可能是 DILI的最后共同事件。首先，细胞损伤和死亡所产生的危险信号可活化抗原递呈细胞而诱导适应性免疫攻击。其次，许多药物代谢产物可能作为半抗原与宿主蛋白结合形成新抗原。若适应性免疫应答针对新抗原中的宿主蛋白，将导致自身免疫应答；若识别新抗原中药物代谢产物，将导致抗药物免疫应答57-63。此外，适应性免疫应答不仅可以介导 IDILI，还可能引起肝外免疫损伤，产生发热和皮疹等全身性表现。炎症应答主要是与免疫激活及一系列相关细胞和分子事件的组合，炎症和药物暴露的相互作用是 DILI发病机制的重要假说之一。外源性炎症既
16、是 DILI的独立易感因素，也是促使 DILI进展的因素64；而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答，促使 DILI进展64-68。最后需要指出，药物在启动肝损伤的同时也将激发恢复性组织修复（RTR）69,70。肝损伤启动后，若 RTR缺乏则损伤迅速进展，若 RTR及时而充分则能限制和逆转肝损伤。因此，RTR 是肝损伤进展或消退的内在决定性因素70。五、DILI的病理DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。在某些DILI病例，所用药物与肝损伤类型相
17、对固定；而在大多数DILI病例，仅有某种药物所致肝损伤的个案报告和有限的肝穿刺活检资料。病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度，这对于明确诊断至关重要。DILI病理组织学类型见附表 171。损伤类型有助于判定鉴别诊断方向，因为大多数药物都与一组有限的肝损伤类型存在一定的相关性72-74。损伤类型也可提示病理生理学机制，例如肝细胞弥漫性微泡性脂肪变提示线粒体损伤75，肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤76。由于 DILI病理学表现的多样性，目前尚无统一的严重程度分级系统可用。附表 271对评估和描述不同肝组织学改变的严重程度提出了一些指导性建
18、议，可供病理诊断时参考。六、DILI的临床分型和表现（一）DILI的临床分型1. 固有型和特异质型是基于发病机制的分型。固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型DILI已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化32。多种药物可引起IDILI3,77。IDILI又可分为免疫特异质性 DILI和遗传特异质性 DILI。免疫特异质性 DILI有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后 16周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为 AIH或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。遗传特异质性 DILI通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达 1年左右），再次用药未必快速导致肝损伤3,77。2. 急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，
