1、春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 颁发部门： 文件名称：片剂工艺规程共 页第 页分发部门文件编码： 新订： 替代：起草人 审核人 批准人起草日期 审核日期 批准日期变更记载修订号变更原因及日期执行日期1、目 的：建立一个片剂的生产工艺规程，使生产过程操作规范化，确保产品的质量稳定，达到国家的质量标准。2、适用范围：适用于公司所有片剂的生产过程。3、责 任 人：工艺员，生产主管，片剂生产所有岗位操作员，质量主管。4、操 作 法：4.1 处方:组分名称 处方量 组分名称 处方量4.2 生产工艺:限额卡下达领料称量复核粉碎配料总混制粒烘干整粒半成品检测(水份含量,主药含量测定)压片
2、中间品检测(片重,重量差异,片径,片厚,硬度,脆碎度测定) 挑拣包衣晾干铝塑包装(或瓶装内包装) 挑拣外包装检验入库.4.3 质量控制：4.3.1 质量控制点：主要控制点为制粒和压片两道工序；4.3.2 辅料分类及作用：辅 料名 称填充剂（稀释剂）粘合剂（润湿剂）崩解剂 润滑剂（抗粘剂、助流剂）作 用 增加片剂的 增加组分粘合力， 使其在胃肠 增加颗粒的滑动性，春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 重量和体积 便于制粒和压片 中立即崩解 使填充良好文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页4.3.3 常用辅料：辅料名称 常 见 类 别 常 用 辅 料填充剂（稀释剂）1、水溶性填充剂；
3、2、水不溶性填充剂；3、直接压片用填充剂；4、油类吸收剂；1、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇；2、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙；3、喷雾干燥乳糖、改良淀粉；4、硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化铝。粘合剂（润湿剂）1、作成水溶液或胶浆才具粘性；2、干燥粘合剂；3、经非水溶剂溶解或润湿才具粘性；1、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠；2、高纯度糊精、改良淀粉；3、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素；4、常见润湿剂：水和以醇溶液。崩解剂1、淀粉及其衍生物；2、纤维素衍生物类；3、表面活性剂；4、泡腾混合物（即泡腾崩解剂） ；5、胶类。1、羧甲基淀粉、改良淀粉；2、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素；
4、3、吐温80、月桂醇硫酸钠；4、柠檬酸、酒石酸混合物、碳酸氢钠或碳酸钠；5、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、皂土。润滑剂（或抗粘剂）（或助流剂）1、不溶性润滑剂；2、可溶性润滑剂；3、助流剂；1、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌（亦为助流剂） 、滑石粉（亦为抗粘剂） ；2、苯甲酸钠、聚乙二醇 4000（或6000） ；3、微粉硅胶（亦为抗粘剂） ；4.3.4 常用辅料用量：辅 料 名 称 用 途 用 量淀粉类淀粉（玉米淀粉）1、填充剂；2、崩解剂；3、粘合剂（淀粉浆） ；1、用量一般在干颗粒重量的 20%以上，常与适量淀粉、糊精混合使用；2、用量一般在干颗粒重量的 5-20%，使用前应在 100-105下
5、干燥使含水量春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 在 8-10%之间；3、常用浓度为 5-15%，必要时可加糖浆。文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页辅 料名 称 用 途 用 量羧甲基淀粉钠 用作崩解剂 一般用量为 0.58%，另可作增稠剂；淀粉类预胶化淀粉（可压性淀粉）1、粘合剂；2、崩解剂；3、稀释剂；1、湿法制粒：5-10%；直接压片：5-20%；2、用量为 5-10%；3、用量为 5-75%；乳 糖 填充剂 价贵较少用；蔗 糖 粉1、填充剂；2、粘合剂；3、矫味剂；1、多用于口含片和咀嚼片；2、干、湿情况下皆可用，但量要少；葡 萄 糖 稀释剂 甘 露 醇 稀释剂 多用于
6、咀嚼片；山 梨 醇 1、稀释剂；2、粘合剂；与山梨醇等量搭配用，可作为直接压片填充剂；多用于咀嚼片；常与甘露醇搭配使用；糖类糖 浆 粘合剂 60-70%的浓度，常与淀粉浆混合使用（各占 10%） ；纤微晶纤维素1、填充剂；2、粘合剂；3、崩解剂；4、助流剂；1、用量为 5-20%；2、用量为 5-20%；3、用量为 5-15%；4、用量为 5-15%；春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 甲基纤维素（MC）粘合剂 用量为 1-20%；羧甲基纤维素钠（CMC-Na）粘合剂 1、湿法制粒中常用量为 1-2%；2、亦可用 5-10%；乙基纤维素 粘合剂1、常用浓度为 2-10%；2、可
7、制成 5%的乙醇溶液喷于搅拌的物料中；3、适用于对水敏感的产品；羟丙基甲基纤维素（HPMC）1、粘合剂；2、薄膜衣；1、用量为 2-5%；（颗粒成粒性好）2、用量为 2-10%；低取代羟丙基纤维素（L-HPC）1、粘合剂；2、崩解剂；使用量为 2-5%，具有提高硬度和加速崩解的作用；维素羧甲基纤维素钙（CMC-Ca）崩解剂 仅适用于作酸性产品的崩解剂，而不适用于有机碱的无机酸盐产品文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页辅 料名 称 用 途 用 量硫酸钙（二水合物）1、填充剂；2、吸收剂；本品可作酸性、碱性、中性产品的填充剂，也可作油类吸收剂，但不适合于四环素类产品；磷酸氢钙（无水）1、填充剂；
8、2、吸收剂；本品可作酸性、碱性、中性产品的填充剂，也可作油类吸收剂，但不适合于四环素类产品；无机物类磷酸钙 1、填充剂；2、吸收剂；本品不适用于强酸弱碱盐和无机酸盐及VB、VE、醋酸酯等；春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 碳酸钙 1、填充剂；2、吸收剂；常用作青霉素类的填充剂，不适用于酸性产品；亦可作油类吸收剂；滑石粉 润滑剂 常与硬脂酸镁合用，兼具助溶、抗粘；常加 10%的液状石蜡以吸附在颗粒上；微粉硅胶 1、助流剂；2、吸附剂；一般用量为 0.153%，可加速崩解，适用于浸膏类、油类，价贵，使用受限；氢氧化铝1、助流剂；2、粘合剂；3、吸收剂；用量一般为 1-3%，可作油
9、类吸收剂；硼酸 润滑剂 适用于水溶性外用片剂，用量为 1%；蒸馏水 润湿剂 一般用作配比其它粘合剂；乙醇 润湿剂 用于粘性强的或加热干燥易变质的产品；明胶浆 粘合剂 使用浓度为 10-20%或 5-10%的明胶乙醇液（60-70%的乙醇液配制） ，用于口含片；水、醇、胶浆类 聚乙烯吡咯烷酮胶浆（PVP） 粘合剂可制成 5%的水剂或醇剂用于泡腾片或口含片，但需加入防腐剂以抑制发霉；必要时加入 2-3%的甘油防止逐渐硬化现象；糊精 1、填充剂；2、粘合剂；使用量 50%以上，常作为易松片或裂片的品种的干燥粘合剂；硬脂酸镁 润滑剂 一般用量为 0.251%；氢化植物油 润滑剂 可替代不能用碱性润滑剂
10、的品种；效果好，为优良的润滑剂；其它辅料聚乙二醇（PEG）4000 或6000润滑剂 作为水溶性润滑剂；适用于完全溶解的产品；文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 4.3.5 制粒：4.3.5.1 制湿颗粒：（1） 、制软才：a、 原辅料细粉（已过筛 80100 目）置混合机中，加适量的润湿剂或粘合剂，进行混合；b、 粉末细，质地轻松、干燥，在水中溶解度小以及粘性较差时润湿剂或粘合剂的用量要多些；反之则少些；c、 粘合剂本身温度高时较粘，用量可少；反之则用量多些；d、 制软材混合时间越长粘性越大，制成的颗粒亦较硬；e、 所制软材以用手紧握能成
11、团而不粘手，用手轻压能裂开为度；（2） 、制湿颗粒： 使软才通过筛网而成颗粒；f、 使用筛目：一般使用 1420 目的筛子，对粘性大的产品，先使用 810目筛网进行第一次制粒，然后再通过 1214 目的筛子即可；g、 若物料粘性强时，也可采用分次投料制粒法，即先将 80左右的物料制成软才，然后加入剩下的 20，混合均匀，制粒即可；h、 湿颗粒质量标准：要求湿颗粒置于手掌中应有沉重感，细粉少，湿粒大小整齐，色泽均匀，无长条者为宜；（3） 、湿颗粒干燥：a、 对热敏性物质，干燥温度控制在 50-60，以防物质变质；对热稳定的物质，温度则可提高到 80-100，以缩短干燥时间；b、 湿颗粒干燥时，在
12、烘盘底上铺一层薄布，将湿颗粒置于其上，厚度以不超过 2cm 为宜；c、 在干燥过程中，需定时翻动并轮流交换上下烘盘，以便使湿颗粒受热均匀；d、 颗粒干燥好的标准：用手掌握颗粒，在手放松后颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附；或以食指和拇指取干颗粒搓捻时应粉碎，无潮湿感觉；e、 干颗粒质量要求：将湿颗粒置于手中簸动时应有沉重感，细粉少，颗粒大小整齐，色泽均匀，无长条者为宜；另若所制片型大则颗粒粗大些，片型小则颗粒细小些；（4） 、整粒：a、 筛目选择：一般使用 YK-160 型摇摆式颗粒机进行整粒；若颗粒较疏松，宜选用较大筛网，以免破坏颗粒和增加细粉；若颗粒较粗硬，则应使用较小的筛网， ，以免
13、过筛后的颗粒过于粗硬；一般使用 12-20 目筛网；b、 所需的润滑剂与崩解剂在整粒过程中同步加入；若在干颗粒中加挥发油，则最好加于润滑剂与颗粒均匀后筛出的部分颗粒中，混匀后，再与全部干颗粒混匀后，以防产生花斑（有色片剂中有为如此） ；春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页4.3.6 压片：4.3.6.1 准备工作：a、主药含量：干颗粒在压片前应进行含量测定，其含量应符合规定要求；b、水份含量：它对片剂成型及质量有很大的影响，可用水份快速测定仪进行测定；干颗粒中的水份通常为 1-3%，过多过少均不利于压片；c、松紧度：干颗粒的松紧度与压片时片
14、重差异和物理外观均有关系；硬颗粒在压片时易生斑点，松颗粒易成细粉，压片时易发生裂片现象；其松紧度以手用力一捻能粉碎成细粒者为宜；d、粗细度：一般干颗粒中以含有 20-40%为宜，若粗颗粒过多，压成片剂重量差异大，片剂厚薄不均匀，表面粗糙，色泽不匀，硬度也不符合要求；若用细粒或细粉过多，则易产生裂片、松片、边角毛缺及粘冲等情况；4.3.6.2 片重计算公式：MZ1/Z2 W m说明：M 为片重合格范围；Z1 为每片主药百分含量；Z2 为测得颗粒中主药的百分含量；m 为压片前平均每片加入辅料量；4.3.6.3 常见的压片方法：可分为干法压片、湿法制粒压片法两种；a、 干法压片：可分为粉末直接压片、
15、结晶药物直接压片和干法制粒压片，该法主要适合于对湿热敏感的产品制片；表 1 粉末压片常见辅料辅料名称 常 见 辅 料 备 注干燥粘合剂微晶纤维素、糖粉、羧甲基纤维素、磷酸氢钙水合物、喷雾干燥乳糖；助流剂 微粉硅胶、氢氧化铝凝胶；崩解剂 干燥淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠；润滑剂 1%的硬脂酸镁、3-5%的滑石粉；粉末直接压片时，需在加料斗中装上电磁振荡器，使药粉能定量地填入模孔；另外要求刮粉器与模台紧密结合，增加预压过程，减慢车速延长受压时间等措施来克服粉末压片的不足。b、 湿法制粒压片可分为：常见的湿法制粒压片和空白制粒压片两种方法；若片剂中含有对湿热不稳定而剂量又较小的药物时，可将辅料及
16、其它对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后再将不耐热的药物与颗粒混合均匀后压片；春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页4.3.6.4 压片：压片时，先开始试压，以确保片重、片厚、片径、硬度、脆碎度、崩解时限等项目符合要求，其它详见工艺规程 ；4.3.7 包衣：4.3.7.1 目的及种类：目 的1、改善物理外观；2、掩盖药物的不良气味；3、防潮、避光、隔绝空气，以增加产品的稳定性；4、制备缓释、控释产品。种 类1、包糖衣； 2、包薄膜衣；3、包肠溶衣； 4、包非肠溶衣。高效包衣机基 本 工 作原 理被包衣的药片片芯在包衣机的密闭包衣滚筒内作
17、连续复杂的轨迹运动，在运动过程中，由 PLC 控制，按工艺顺序和已选定的工艺参数，将泵压的包衣介质（包衣材料溶液，高浓度的混悬液）自动地喷洒或滴流在药片片芯表面（必要时加入固体粉末如滑石粉，以加快包衣过程） ，同时热风柜送入洁净恒温的热风，对药片进行加热，通风干燥，排风柜及时排出包衣柜内的废气，而后药片片芯表面快速形成坚固、细密、光整圆滑的衣模。4.3.7.2 包衣物料：包衣物料名 称浓 度 用 途 备 注单糖浆 70% 包糖衣使用蔗糖为颗粒状砂糖，含转化糖及杂质少，宜新鲜配制并保持一定的温度，必要时可加明胶、阿拉伯胶及桃胶。有色糖浆 0.03-0.3%的糖浆溶液有 色糖 衣常用食用色素为苋菜
18、红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝、赤鲜红、橘黄及加 0.1%以上的二氧化钛、炭黑、氧化铁。阿拉伯胶 浆30-35% 隔离层以淡黄色半透明状或块状为佳，宜新鲜配制且在 80下加热 30min 以破坏其中的氧化酶，防止其使阿拉伯胶失去粘性。桃胶浆 35% 隔离层 易溶于水，粘性大。明胶浆 10-15% 隔离层 玉米朊 5-15% 隔离层薄膜衣为增加其韧性，可添加增塑剂如苯二甲酸二乙酯、二甲基硅酮和吐温80。滑石粉 包粉衣层，作增量剂用前过 100 目筛，必要时可加入 1020的硫酸钙、碳酸镁或适量淀粉，可增加片剂洁白度及糖衣层崩解或油类的吸收。春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 文件名称
19、片剂工艺规程 共 页 第 页4.3.7.3 包糖衣：工 序 操 作 备 注1、包隔离层1、使用材料：a、35%阿拉伯胶浆；b、15-20%的虫胶乙醇溶液；c、10%玉米朊乙醇溶液；d、CAP；e、丙烯酸树酯； f、PVP 的稀醇液加滑石粉；2、过程：将一定量的片心置包衣锅中转动，喷入一定量的糖浆，使迅速分散均匀，立即加入滑石粉，使片心不感觉潮湿为止；先吹冷风，再吹热风（温度 30-50） ，使片衣干燥；重复上述过程一两次即可。目的在于增加片剂硬度及起隔离作用，一般无需进行；另包衣过程中需达到层层干燥。2、包粉衣层或有色粉衣层1、 1、使用材料：滑石粉与单糖浆（或 2%的明胶糖浆）或明胶阿拉伯胶
20、浆；2、 2、过程：将包好隔离层的片心放入转动的锅中，均匀喷入糖浆，散入滑石粉，热风干燥；重复 5-7 次即可；有色粉衣层包衣过程同。滑石粉的量先随糖浆量增加而增加，后逐渐降低。3、包糖衣层或有色糖衣层1、使用材料：仅用单糖浆；2、过程：将包好粉衣层的片心放入转动的锅中，均匀喷入糖浆，热风干燥；重复 10-15 次即可；有色糖衣包 8-15 次。最后一次包衣时要干湿适宜，便于打光。4、打光1、使用材料：虫蜡或少量硅油；2、 过程：在上述基础上按照每万片用量为510 克的标准加入少量多次虫蜡粉，30 多分钟以后取出，置于温度 45左右，相对湿度在50%的环境下干燥 12 小时以上，方可包装。蜡粉
21、用量应进行控制，避免出现皱皮现象。4.3.7.4 包薄膜衣：4.3.7.4.1 成模材料：成模材料名称 常用浓度 配 制 方 法羟丙甲纤维素（HPMC，E 型）2-10% 可与虫胶、乙基纤维素及 CAP 合用，以增加防水性，另可加邻苯二甲酸二丁酯作为增塑剂；春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 羟丙纤维素（HPC）2% 文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页成模材料名称 常 用 浓 度 配 制 方 法玉 米 朊5-15%的乙醇或异丙醇溶液1、粘性强，需加入硅油防止粘连；2、处方：玉米朊 0.6kg 硬脂酸 0.2kg苯二甲酸二乙酯 0.1kg 乙醇 10kg 纯化水 1kg聚乙烯
22、吡咯烷酮（PVP）5%的乙醇溶液（70%浓度）1、可添加聚乙二醇 600 及乙酰单甘油酸改善弹性及抗湿性；2、处方：PVP 5 份 聚乙二醇 600 2 份 乙酰单甘油酸 5 份 70%乙醇加至 100 份 增 塑 剂1、水溶性增塑剂：甘油、聚乙二醇；2、水不溶性增塑剂：丙烯乙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、蓖麻油乙醚化甘油一酸酯、邻苯二甲酸二乙酯。溶 剂 乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇。着色剂和掩蔽剂目的在于改善产品外观，掩盖产品上的色斑；必要时可添加少量的二氧化钛。4.3.7.4.2 革除有机溶剂的措施：（见表）方 法 包 衣 材 料 实 例 革除程度 应 用1、机械微粉化后分散于水中HPMC、CAP、PVAP 全 部 肠溶包衣2、水中溶解法 甲基纤维素、羟丙基纤维素、HPMC全 部 水溶性薄膜包衣3、有机溶剂水混合法PVAP、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯（HPMCP） 全 部 肠溶包衣4、以挥发性碱的盐（如氢氧化氨）中和法虫胶、HPMCP 全 部 肠溶包衣5、热溶法 氢化植物油、蜡、固态聚乙二醇全 部 低溶点薄膜包衣6、乳化法 CAP、HPMCP 部 分 肠溶包衣6、分散法a、 乳化溶剂蒸发法b、 乳化聚合法乙基纤维素伪胶乳；聚（丙烯酸乙酯甲基不溶性薄膜包衣制备缓释、控释
