片剂工艺规程.doc

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1、春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 颁发部门: 文件名称:片剂工艺规程共 页第 页分发部门文件编码: 新订: 替代:起草人 审核人 批准人起草日期 审核日期 批准日期变更记载修订号变更原因及日期执行日期1、目 的:建立一个片剂的生产工艺规程,使生产过程操作规范化,确保产品的质量稳定,达到国家的质量标准。2、适用范围:适用于公司所有片剂的生产过程。3、责 任 人:工艺员,生产主管,片剂生产所有岗位操作员,质量主管。4、操 作 法:4.1 处方:组分名称 处方量 组分名称 处方量4.2 生产工艺:限额卡下达领料称量复核粉碎配料总混制粒烘干整粒半成品检测(水份含量,主药含量测定)压片

2、中间品检测(片重,重量差异,片径,片厚,硬度,脆碎度测定) 挑拣包衣晾干铝塑包装(或瓶装内包装) 挑拣外包装检验入库.4.3 质量控制:4.3.1 质量控制点:主要控制点为制粒和压片两道工序;4.3.2 辅料分类及作用:辅 料名 称填充剂(稀释剂)粘合剂(润湿剂)崩解剂 润滑剂(抗粘剂、助流剂)作 用 增加片剂的 增加组分粘合力, 使其在胃肠 增加颗粒的滑动性,春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 重量和体积 便于制粒和压片 中立即崩解 使填充良好文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页4.3.3 常用辅料:辅料名称 常 见 类 别 常 用 辅 料填充剂(稀释剂)1、水溶性填充剂;

3、2、水不溶性填充剂;3、直接压片用填充剂;4、油类吸收剂;1、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇;2、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙;3、喷雾干燥乳糖、改良淀粉;4、硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化铝。粘合剂(润湿剂)1、作成水溶液或胶浆才具粘性;2、干燥粘合剂;3、经非水溶剂溶解或润湿才具粘性;1、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠;2、高纯度糊精、改良淀粉;3、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素;4、常见润湿剂:水和以醇溶液。崩解剂1、淀粉及其衍生物;2、纤维素衍生物类;3、表面活性剂;4、泡腾混合物(即泡腾崩解剂) ;5、胶类。1、羧甲基淀粉、改良淀粉;2、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素;

4、3、吐温80、月桂醇硫酸钠;4、柠檬酸、酒石酸混合物、碳酸氢钠或碳酸钠;5、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、皂土。润滑剂(或抗粘剂)(或助流剂)1、不溶性润滑剂;2、可溶性润滑剂;3、助流剂;1、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌(亦为助流剂) 、滑石粉(亦为抗粘剂) ;2、苯甲酸钠、聚乙二醇 4000(或6000) ;3、微粉硅胶(亦为抗粘剂) ;4.3.4 常用辅料用量:辅 料 名 称 用 途 用 量淀粉类淀粉(玉米淀粉)1、填充剂;2、崩解剂;3、粘合剂(淀粉浆) ;1、用量一般在干颗粒重量的 20%以上,常与适量淀粉、糊精混合使用;2、用量一般在干颗粒重量的 5-20%,使用前应在 100-105下

5、干燥使含水量春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 在 8-10%之间;3、常用浓度为 5-15%,必要时可加糖浆。文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页辅 料名 称 用 途 用 量羧甲基淀粉钠 用作崩解剂 一般用量为 0.58%,另可作增稠剂;淀粉类预胶化淀粉(可压性淀粉)1、粘合剂;2、崩解剂;3、稀释剂;1、湿法制粒:5-10%;直接压片:5-20%;2、用量为 5-10%;3、用量为 5-75%;乳 糖 填充剂 价贵较少用;蔗 糖 粉1、填充剂;2、粘合剂;3、矫味剂;1、多用于口含片和咀嚼片;2、干、湿情况下皆可用,但量要少;葡 萄 糖 稀释剂 甘 露 醇 稀释剂 多用于

6、咀嚼片;山 梨 醇 1、稀释剂;2、粘合剂;与山梨醇等量搭配用,可作为直接压片填充剂;多用于咀嚼片;常与甘露醇搭配使用;糖类糖 浆 粘合剂 60-70%的浓度,常与淀粉浆混合使用(各占 10%) ;纤微晶纤维素1、填充剂;2、粘合剂;3、崩解剂;4、助流剂;1、用量为 5-20%;2、用量为 5-20%;3、用量为 5-15%;4、用量为 5-15%;春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 甲基纤维素(MC)粘合剂 用量为 1-20%;羧甲基纤维素钠(CMC-Na)粘合剂 1、湿法制粒中常用量为 1-2%;2、亦可用 5-10%;乙基纤维素 粘合剂1、常用浓度为 2-10%;2、可

7、制成 5%的乙醇溶液喷于搅拌的物料中;3、适用于对水敏感的产品;羟丙基甲基纤维素(HPMC)1、粘合剂;2、薄膜衣;1、用量为 2-5%;(颗粒成粒性好)2、用量为 2-10%;低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1、粘合剂;2、崩解剂;使用量为 2-5%,具有提高硬度和加速崩解的作用;维素羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)崩解剂 仅适用于作酸性产品的崩解剂,而不适用于有机碱的无机酸盐产品文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页辅 料名 称 用 途 用 量硫酸钙(二水合物)1、填充剂;2、吸收剂;本品可作酸性、碱性、中性产品的填充剂,也可作油类吸收剂,但不适合于四环素类产品;磷酸氢钙(无水)1、填充剂;

8、2、吸收剂;本品可作酸性、碱性、中性产品的填充剂,也可作油类吸收剂,但不适合于四环素类产品;无机物类磷酸钙 1、填充剂;2、吸收剂;本品不适用于强酸弱碱盐和无机酸盐及VB、VE、醋酸酯等;春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 碳酸钙 1、填充剂;2、吸收剂;常用作青霉素类的填充剂,不适用于酸性产品;亦可作油类吸收剂;滑石粉 润滑剂 常与硬脂酸镁合用,兼具助溶、抗粘;常加 10%的液状石蜡以吸附在颗粒上;微粉硅胶 1、助流剂;2、吸附剂;一般用量为 0.153%,可加速崩解,适用于浸膏类、油类,价贵,使用受限;氢氧化铝1、助流剂;2、粘合剂;3、吸收剂;用量一般为 1-3%,可作油

9、类吸收剂;硼酸 润滑剂 适用于水溶性外用片剂,用量为 1%;蒸馏水 润湿剂 一般用作配比其它粘合剂;乙醇 润湿剂 用于粘性强的或加热干燥易变质的产品;明胶浆 粘合剂 使用浓度为 10-20%或 5-10%的明胶乙醇液(60-70%的乙醇液配制) ,用于口含片;水、醇、胶浆类 聚乙烯吡咯烷酮胶浆(PVP) 粘合剂可制成 5%的水剂或醇剂用于泡腾片或口含片,但需加入防腐剂以抑制发霉;必要时加入 2-3%的甘油防止逐渐硬化现象;糊精 1、填充剂;2、粘合剂;使用量 50%以上,常作为易松片或裂片的品种的干燥粘合剂;硬脂酸镁 润滑剂 一般用量为 0.251%;氢化植物油 润滑剂 可替代不能用碱性润滑剂

10、的品种;效果好,为优良的润滑剂;其它辅料聚乙二醇(PEG)4000 或6000润滑剂 作为水溶性润滑剂;适用于完全溶解的产品;文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 4.3.5 制粒:4.3.5.1 制湿颗粒:(1) 、制软才:a、 原辅料细粉(已过筛 80100 目)置混合机中,加适量的润湿剂或粘合剂,进行混合;b、 粉末细,质地轻松、干燥,在水中溶解度小以及粘性较差时润湿剂或粘合剂的用量要多些;反之则少些;c、 粘合剂本身温度高时较粘,用量可少;反之则用量多些;d、 制软材混合时间越长粘性越大,制成的颗粒亦较硬;e、 所制软材以用手紧握能成

11、团而不粘手,用手轻压能裂开为度;(2) 、制湿颗粒: 使软才通过筛网而成颗粒;f、 使用筛目:一般使用 1420 目的筛子,对粘性大的产品,先使用 810目筛网进行第一次制粒,然后再通过 1214 目的筛子即可;g、 若物料粘性强时,也可采用分次投料制粒法,即先将 80左右的物料制成软才,然后加入剩下的 20,混合均匀,制粒即可;h、 湿颗粒质量标准:要求湿颗粒置于手掌中应有沉重感,细粉少,湿粒大小整齐,色泽均匀,无长条者为宜;(3) 、湿颗粒干燥:a、 对热敏性物质,干燥温度控制在 50-60,以防物质变质;对热稳定的物质,温度则可提高到 80-100,以缩短干燥时间;b、 湿颗粒干燥时,在

12、烘盘底上铺一层薄布,将湿颗粒置于其上,厚度以不超过 2cm 为宜;c、 在干燥过程中,需定时翻动并轮流交换上下烘盘,以便使湿颗粒受热均匀;d、 颗粒干燥好的标准:用手掌握颗粒,在手放松后颗粒不应粘结成团,手掌也不应有细粉粘附;或以食指和拇指取干颗粒搓捻时应粉碎,无潮湿感觉;e、 干颗粒质量要求:将湿颗粒置于手中簸动时应有沉重感,细粉少,颗粒大小整齐,色泽均匀,无长条者为宜;另若所制片型大则颗粒粗大些,片型小则颗粒细小些;(4) 、整粒:a、 筛目选择:一般使用 YK-160 型摇摆式颗粒机进行整粒;若颗粒较疏松,宜选用较大筛网,以免破坏颗粒和增加细粉;若颗粒较粗硬,则应使用较小的筛网, ,以免

13、过筛后的颗粒过于粗硬;一般使用 12-20 目筛网;b、 所需的润滑剂与崩解剂在整粒过程中同步加入;若在干颗粒中加挥发油,则最好加于润滑剂与颗粒均匀后筛出的部分颗粒中,混匀后,再与全部干颗粒混匀后,以防产生花斑(有色片剂中有为如此) ;春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页4.3.6 压片:4.3.6.1 准备工作:a、主药含量:干颗粒在压片前应进行含量测定,其含量应符合规定要求;b、水份含量:它对片剂成型及质量有很大的影响,可用水份快速测定仪进行测定;干颗粒中的水份通常为 1-3%,过多过少均不利于压片;c、松紧度:干颗粒的松紧度与压片时片

14、重差异和物理外观均有关系;硬颗粒在压片时易生斑点,松颗粒易成细粉,压片时易发生裂片现象;其松紧度以手用力一捻能粉碎成细粒者为宜;d、粗细度:一般干颗粒中以含有 20-40%为宜,若粗颗粒过多,压成片剂重量差异大,片剂厚薄不均匀,表面粗糙,色泽不匀,硬度也不符合要求;若用细粒或细粉过多,则易产生裂片、松片、边角毛缺及粘冲等情况;4.3.6.2 片重计算公式:MZ1/Z2 W m说明:M 为片重合格范围;Z1 为每片主药百分含量;Z2 为测得颗粒中主药的百分含量;m 为压片前平均每片加入辅料量;4.3.6.3 常见的压片方法:可分为干法压片、湿法制粒压片法两种;a、 干法压片:可分为粉末直接压片、

15、结晶药物直接压片和干法制粒压片,该法主要适合于对湿热敏感的产品制片;表 1 粉末压片常见辅料辅料名称 常 见 辅 料 备 注干燥粘合剂微晶纤维素、糖粉、羧甲基纤维素、磷酸氢钙水合物、喷雾干燥乳糖;助流剂 微粉硅胶、氢氧化铝凝胶;崩解剂 干燥淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠;润滑剂 1%的硬脂酸镁、3-5%的滑石粉;粉末直接压片时,需在加料斗中装上电磁振荡器,使药粉能定量地填入模孔;另外要求刮粉器与模台紧密结合,增加预压过程,减慢车速延长受压时间等措施来克服粉末压片的不足。b、 湿法制粒压片可分为:常见的湿法制粒压片和空白制粒压片两种方法;若片剂中含有对湿热不稳定而剂量又较小的药物时,可将辅料及

16、其它对湿热稳定的药物先用湿法制粒,干燥并整粒后再将不耐热的药物与颗粒混合均匀后压片;春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页4.3.6.4 压片:压片时,先开始试压,以确保片重、片厚、片径、硬度、脆碎度、崩解时限等项目符合要求,其它详见工艺规程 ;4.3.7 包衣:4.3.7.1 目的及种类:目 的1、改善物理外观;2、掩盖药物的不良气味;3、防潮、避光、隔绝空气,以增加产品的稳定性;4、制备缓释、控释产品。种 类1、包糖衣; 2、包薄膜衣;3、包肠溶衣; 4、包非肠溶衣。高效包衣机基 本 工 作原 理被包衣的药片片芯在包衣机的密闭包衣滚筒内作

17、连续复杂的轨迹运动,在运动过程中,由 PLC 控制,按工艺顺序和已选定的工艺参数,将泵压的包衣介质(包衣材料溶液,高浓度的混悬液)自动地喷洒或滴流在药片片芯表面(必要时加入固体粉末如滑石粉,以加快包衣过程) ,同时热风柜送入洁净恒温的热风,对药片进行加热,通风干燥,排风柜及时排出包衣柜内的废气,而后药片片芯表面快速形成坚固、细密、光整圆滑的衣模。4.3.7.2 包衣物料:包衣物料名 称浓 度 用 途 备 注单糖浆 70% 包糖衣使用蔗糖为颗粒状砂糖,含转化糖及杂质少,宜新鲜配制并保持一定的温度,必要时可加明胶、阿拉伯胶及桃胶。有色糖浆 0.03-0.3%的糖浆溶液有 色糖 衣常用食用色素为苋菜

18、红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝、赤鲜红、橘黄及加 0.1%以上的二氧化钛、炭黑、氧化铁。阿拉伯胶 浆30-35% 隔离层以淡黄色半透明状或块状为佳,宜新鲜配制且在 80下加热 30min 以破坏其中的氧化酶,防止其使阿拉伯胶失去粘性。桃胶浆 35% 隔离层 易溶于水,粘性大。明胶浆 10-15% 隔离层 玉米朊 5-15% 隔离层薄膜衣为增加其韧性,可添加增塑剂如苯二甲酸二乙酯、二甲基硅酮和吐温80。滑石粉 包粉衣层,作增量剂用前过 100 目筛,必要时可加入 1020的硫酸钙、碳酸镁或适量淀粉,可增加片剂洁白度及糖衣层崩解或油类的吸收。春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 文件名称

19、片剂工艺规程 共 页 第 页4.3.7.3 包糖衣:工 序 操 作 备 注1、包隔离层1、使用材料:a、35%阿拉伯胶浆;b、15-20%的虫胶乙醇溶液;c、10%玉米朊乙醇溶液;d、CAP;e、丙烯酸树酯; f、PVP 的稀醇液加滑石粉;2、过程:将一定量的片心置包衣锅中转动,喷入一定量的糖浆,使迅速分散均匀,立即加入滑石粉,使片心不感觉潮湿为止;先吹冷风,再吹热风(温度 30-50) ,使片衣干燥;重复上述过程一两次即可。目的在于增加片剂硬度及起隔离作用,一般无需进行;另包衣过程中需达到层层干燥。2、包粉衣层或有色粉衣层1、 1、使用材料:滑石粉与单糖浆(或 2%的明胶糖浆)或明胶阿拉伯胶

20、浆;2、 2、过程:将包好隔离层的片心放入转动的锅中,均匀喷入糖浆,散入滑石粉,热风干燥;重复 5-7 次即可;有色粉衣层包衣过程同。滑石粉的量先随糖浆量增加而增加,后逐渐降低。3、包糖衣层或有色糖衣层1、使用材料:仅用单糖浆;2、过程:将包好粉衣层的片心放入转动的锅中,均匀喷入糖浆,热风干燥;重复 10-15 次即可;有色糖衣包 8-15 次。最后一次包衣时要干湿适宜,便于打光。4、打光1、使用材料:虫蜡或少量硅油;2、 过程:在上述基础上按照每万片用量为510 克的标准加入少量多次虫蜡粉,30 多分钟以后取出,置于温度 45左右,相对湿度在50%的环境下干燥 12 小时以上,方可包装。蜡粉

21、用量应进行控制,避免出现皱皮现象。4.3.7.4 包薄膜衣:4.3.7.4.1 成模材料:成模材料名称 常用浓度 配 制 方 法羟丙甲纤维素(HPMC,E 型)2-10% 可与虫胶、乙基纤维素及 CAP 合用,以增加防水性,另可加邻苯二甲酸二丁酯作为增塑剂;春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP 文件 羟丙纤维素(HPC)2% 文件名称 片剂工艺规程 共 页 第 页成模材料名称 常 用 浓 度 配 制 方 法玉 米 朊5-15%的乙醇或异丙醇溶液1、粘性强,需加入硅油防止粘连;2、处方:玉米朊 0.6kg 硬脂酸 0.2kg苯二甲酸二乙酯 0.1kg 乙醇 10kg 纯化水 1kg聚乙烯

22、吡咯烷酮(PVP)5%的乙醇溶液(70%浓度)1、可添加聚乙二醇 600 及乙酰单甘油酸改善弹性及抗湿性;2、处方:PVP 5 份 聚乙二醇 600 2 份 乙酰单甘油酸 5 份 70%乙醇加至 100 份 增 塑 剂1、水溶性增塑剂:甘油、聚乙二醇;2、水不溶性增塑剂:丙烯乙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、蓖麻油乙醚化甘油一酸酯、邻苯二甲酸二乙酯。溶 剂 乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇。着色剂和掩蔽剂目的在于改善产品外观,掩盖产品上的色斑;必要时可添加少量的二氧化钛。4.3.7.4.2 革除有机溶剂的措施:(见表)方 法 包 衣 材 料 实 例 革除程度 应 用1、机械微粉化后分散于水中HPMC、CAP、PVAP 全 部 肠溶包衣2、水中溶解法 甲基纤维素、羟丙基纤维素、HPMC全 部 水溶性薄膜包衣3、有机溶剂水混合法PVAP、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯(HPMCP) 全 部 肠溶包衣4、以挥发性碱的盐(如氢氧化氨)中和法虫胶、HPMCP 全 部 肠溶包衣5、热溶法 氢化植物油、蜡、固态聚乙二醇全 部 低溶点薄膜包衣6、乳化法 CAP、HPMCP 部 分 肠溶包衣6、分散法a、 乳化溶剂蒸发法b、 乳化聚合法乙基纤维素伪胶乳;聚(丙烯酸乙酯甲基不溶性薄膜包衣制备缓释、控释

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