1、GIST的基因分型与治疗决策,主要内容,GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机,主要内容,GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机,胃肠道间质瘤(GIST)的分子特征,GIST是发生于胃肠道的C-kit阳性的间叶性(间质性/结缔组织)肿瘤，并具有特异的组织学特点1引起GIST的基因突变2,1.肿瘤规范化诊疗指南 华中科技大学出版社 2009年7月第一版. 2. Blay JY. Annals of Oncology 2009; 20(S1):i18-i24.,近80%为C-ki
2、t突变C-kit活化突变的GIST中存在PDGFR-突变缺乏C-kit突变的GIST中可能有PDGFR-突变,突变类型：原发突变与继发突变,基因突变基因内部的碱基增添，缺失或顺序改变引起的结构改变点突变/替代突变、重复突变/内部串联重复突变、插入突变、复合突变原发突变开始靶向治疗(伊马替尼)之前检测的突变KIT：外显子11最常见，其次为外显子9、13、17PDFGRA：外显子18最常见，其次为外显子12、14继发突变在靶向治疗(伊马替尼)期间出现突变，与伊马替尼继发耐药相关KIT ：外显子13、14、17PDFGRA：外显子18,Reichardt P, et al. Seminars in
3、Oncol 2009; 36(4):290-301.,原发突变：外显子11与9突变最为常见,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:4342-4349.,原发突变与继发突变的关系： 外显子11突变的继发突变发生率更高,原发突变类型与继发突变的发生率,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,伊马替尼治疗耐药后继发突变的分布 索坦治疗伊马替尼耐药的II期研究发现,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,GIST与基因突变：小
4、结,KIT与PDGFRA基因突变是引起GIST的重要分子学特征最常见的原发突变为外显子11与9突变最常见的继发突变为外显子13突变最常见的引起继发突变的原发突变为外显子11突变,主要内容,GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机,伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:4342-4349.,外显子11突变患者更能获益,伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:4342-
5、4349.,外显子11突变患者更能获益,伊马替尼辅助治疗可切除GIST患者,ACOSOG Z9001 (III期) 研究,Data on file. 2009.,外显子11缺失557-558的无复发生存概率,外显子11缺失的无复发生存概率,伊马替尼辅助治疗的获益主要来自外显子11突变患者,伊马替尼治疗辅助治疗可切除GIST患者,ACOSOG Z9001 (III期) 研究,Data on file. 2009.,伊马替尼辅助治疗对于外显子9突变及无突变患者无获益,不同基因突变与伊马替尼的疗效：小结,无论是不可切除的转移性患者，还是可切除患者的术后 辅助治疗，不同基因突变患者对伊马替尼的疗效并不
6、同外显子 11突变患者最能获益外显子 9突变或KIT/PDGFR无突变患者获益很少,主要内容,GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机,索坦治疗伊马替尼失败患者的关键研究,多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究次要终点ORROSPFS患者报告结果 (包括疼痛控制、安全性监测),Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.,伊马替尼失败后，索坦的疗效全面超越安慰剂,Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.Demetri GD, et a
7、l. ASCO 2008 Abstract 10524.,伊马替尼失败后，索坦疗效全面超越伊马替尼增量,间接比较，索坦的缓解率几乎是伊马替尼800mg/d的4-5倍,Blanke CD, et al. J Clin Oncol 2008; 26:626-632.Zalcberg JR, et al. EJC 2005; 41:1751-1737.Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.George S, et al. 2008 ASCO Annual Meeting abs 10554.2010 Data in press.,伊马替尼失败后，
8、索坦疗效全面超越伊马替尼增量,Blanke CD, et al. J Clin Oncol 2008; 26:626-632.Zalcberg JR, et al. EJC 2005; 41:1751-1737.Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.George S, et al. 2008 ASCO Annual Meeting abs 10554.2010 Data in press.,间接比较，索坦的PFS几乎是伊马替尼800mg/d的2倍,GIST基因突变与靶向药物的选择,此研究： 外显子9 24.7%；外显子11 57.1%； 无
9、突变 11.7%,1. Wang WL, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2001; 67(S1):S15-S24. 2. Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治疗伊马替尼耐药患者(原发突变)，外显子9突变与无突变患者的PFS更长,外显子 9突变 vs. 外显子11突变，P=0.0005野生型 vs. 外显子 11突变，P=0.0356外显子 9突变 vs. 野生型，P=0.724,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.
10、,索坦治疗伊马替尼耐药患者(原发突变)， 外显子9突变与无突变患者的OS更长,外显子 9突变 vs. 11突变，P=0.012野生型 vs. 外显子 11突变，P=0.0132外显子 9突变 vs. 野生型，P=0.589,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治疗伊马替尼耐药患者(继发突变)：外显子13与14突变患者的PFS更长,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,索坦治疗伊马替尼耐药患者(继发突变)：外显子13与14突变患者的OS更长,Heinric
11、h MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,不同基因突变与索坦的疗效：小结 (1),对于原发突变(外显子11与9突变)患者在伊马替尼治疗耐药后,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,CB=临床获益率,不同基因突变与索坦的疗效：小结 (2),对于继发突变(外显子13/14/17/18突变)患者在伊马替尼治疗耐药后索坦对原发9及无突变的患者的疗效更好； 对外显子11 突变为13，14 的疗效更好，而外显子11突变为13，14 的患者的比例将近一半因此当伊马替尼治疗失败发生耐药后在无基
12、因检测的条件下，换用索坦的疗效更好的可能性远大于伊马替尼加量,Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.,主要内容,GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机,尽早换用索坦能进一步降低肿瘤进展风险 III期研究,Demetri GD, et al. Lancet 2006; 368:1329-1338.,尽早换用索坦能获得更长的生存期 EAP项目,28%,Reichardt P, et al. 2008 ASCO Annual Meeting, abs 10548.,尽早换用索
13、坦能获得更长的生存期 EAP项目,Reichardt P, et al. 2008 ASCO Annual Meeting, abs 10548.,伊马替尼不到400mg剂量就换用索坦患者的中位生存期是800剂量才换用索坦患者的3倍,GIST的基因分型与治疗决策,GIST的基因分型与治疗决策：总结与思考,KIT与PDGFRA基因突变是引起GIST的重要分子学特征原发突变以外显子9与11多见，继发突变以外显子13突变多见原发突变也可引起继发突变，其中最常见的为外显子11突变外显子9突变及无突变患者对伊马替尼常规剂量治疗后的效果较差目前没有增加伊马替尼剂量对不同基因突变患者疗效的数据伊马替尼耐药后换用索坦的疗效全面超越伊马替尼增量 (间接比较)原发突变患者中，伊马替尼耐药后换用索坦的策略能使外显子9突变患者获益最大继发突变患者中，伊马替尼耐药后换用索坦治疗外显子13/14位突变患者的疗效优于外显子17/18位突变患者伊马替尼耐药后应尽早换用索坦，早换与晚换的OS差异可达3倍,感谢关注,
