1、全国基层医疗机构抗菌药物合理应用小儿脓毒症抗菌药物治疗 培训项目,中国医科大学附属盛京医院儿科 刘春峰,脓毒症（Sepsis）-对人类的挑战,全世界：每1000人有3人发生严重脓毒症和感染性休克；每天约1400人死于脓毒症；在过去10年中严重感染的发生率增加了91.3%（每年1.5%-8.0%）；严重脓毒症病死率30%-70%美国：年发生率:750,000 例 ；2.26例/100出院病人；51.1% 接受ICU监护治疗；病死率:28%，第10位致死原因，每小时25人死于严重感染或感染性休克 我国：每年患者超过300-400万，死亡超过100万,感染的增加趋势,未来10年内感染将有增加的趋势人
2、口老龄化、早产儿的增加存活、器官功能支持的进步使危重患者存活增加；感染认识及诊断的提高；免疫损害人群的增加：AIDS病、肿瘤、化疗、器官移植等；有创操作 (ventilators, catheters, prostheses)细菌耐药（构成不恰当治疗的重要原因）,The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:695701,脓毒症增加的趋势,预计到2050年,美国人口增加约30%,但全身性感染患者数将增加1倍以上,*Angus DC.
3、Crit Care Med. 2001,目前,儿童脓毒症,美国:年发病率0.56/1000（1995年，婴儿5.6/1000)住院的重症脓毒症病死率为10.3%.全国6.2/10万儿童死于脓毒症,婴儿第四位死因，儿童第二位死因意大利（15家PICU,2008) ：PICU中7.9%脓毒症，1.6%严重脓毒症，病死率17.7%，2.1%脓毒性休克，病死率56.8%世界范围内，每年有1600万新生儿死于感染，其中发展中国家占60%，多由于传染性疾病所致 The World Health Report 2004: Changing History. Geneva, Switzerland, Worl
4、d Health Organization, 2004,儿童脓毒症,我国没有儿童脓毒症发病率调查，但根据统计，5岁以下儿童疾病构成中，80%是感染性疾病，其中1/3的死亡由感染引起，大多数死于细菌感染估计我国死于肺炎小儿约14万/年2004年（25家PICU): ARDS调查，105例，原发病肺炎56%，其次是脓毒症28%, 病死率61%,重症感染的发病过程,中心温度38.5或同年龄组正常值2个标准差以上（无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激），或不可解释的持续性增快超过0.5-4.0h，或各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械通气（无神经肌肉疾病，也与全身麻醉无关）；白细胞计数升高或下降
5、（非继发于化疗的白细胞减少症）；或未成熟嗜中性粒细胞10% 两项以上诊断(必须一项体温或白细胞异常),Pediatr Crit Care Med.2005,6:2-8,儿童SIRS新标准（2005）,抗生素的作用-阻断进展,感染(Infection),抗生素在脓毒症治疗中的作用,Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43.Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4.Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24.Pittet D et al. Am J Respir Crit Car
6、e Med 1996;153:684-93.Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31.,Courtesy of the National Initiative in Sepsis Education. Copyright 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications (ATC) and Vanderbilt University School of Medicine. All rights reserved.,预后：阻断病情的进展,感染(infection),激活炎症/凝血系统(sepsis)
7、,不适当抗生素治疗：抗生素未能有效抑制病原（未覆盖或耐药或未到达靶器官）治疗时机过晚感染并未得到有效控制,Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43.Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4.Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24.Pittet D et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93.Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31.,Courtesy of the Nat
8、ional Initiative in Sepsis Education. Copyright 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications (ATC) and Vanderbilt University School of Medicine. All rights reserved.,抗生素在脓毒症治疗中的作用,预后：阻断病情的进展,适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达28%-50%,严重全身性感染(severe sepsis),死亡(death),感染(infection),激活炎症/凝血系统(sepsis),适当的抗
9、生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率,Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,0.001,49%(47-51%),28%(22-32%),0.001,29%(23-31%),10%(0-13%),非致死,0.001,67%(63-72%),42%(39-45%),最终致死,NS,85%(71-100%),84%(80-86%),迅速致死,P值,非适当抗生素治疗的病死率（范围）,适当抗生素治疗的病死率（范围）,基础疾病,总计,预后：挽救生命,多项预后指标：挽救生命，缩短住院时间，改善成本效益比,Death (%),HOS LO
10、S,百分比,病例对照分析46例耐药菌感染病例*与113例敏感菌感染病例*相匹配根据感染部位及感染前住院日进行匹配耐药菌感染与敏感菌感染：$79,300 vs. $40,400,Cosgrove SE et al. Arch Intern Med 2002;162:185-190.,* 连续培养的对三代头孢菌素耐药的肠杆菌分离株* 连续培养的对三代头孢菌素敏感的肠杆菌分离株,预后：挽救生命，缩短住院日，改善成本效益比,0,5,10,15,20,25,30,35,Resistant*,Susceptible*,P = 0.06,P 0.001,对预后的影响：住院日,33例耐药菌感染病例与66例非耐
11、药菌感染病例，致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配与对照组相比，病例组患者住院日的中位数明显延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95% CI 1.17-2.64; P= 0.01）,Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,预后：缩短住院日,对预后的影响：医疗费用,与对照组相比，病例组患者医疗费用的中位数增加2.9倍 (95% CI： 1.76-4.78; P0.001),Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,预后：改善成本效益,在ICU接受起始不适
12、当治疗的重症感染患者的病死率*,起始适当治疗,起始不适当治疗,*病死率指总死亡率或感染相关死亡率Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al.
13、Chest 1997;111:676-685.,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,病死率*,Effect of Antibiotics on Survival from Sepsis acquired in the community,Velles; Chest 2003,抗生素在脓毒症治疗中的作用,我国小儿肺炎病死率下降与抗生素早期使用有关Bang et al ( in rural India )： healthcare workers gave a 5-day course of oral co-trimoxazole and intramuscular gentamici
14、n to neonates with signs of sepsis. neonatal sepsis mortality decreased from 16% to 3%. （Lancet 1999; 354:19551961）早期发现、早期明确病原，早期适当的抗生素治疗（细菌与真菌)及病灶的清除起到关键作用早期适当抗生素治疗可以使大多数患者（50%以上）避免发展为严重全身性感染，早期适当抗生素治疗可以明显降低重症sepsis病死率（虽然不能100%避免死亡）抗生素每延迟1小时severe sepsis病死率增加7.6%(Crit Care Med 2006; 34:15891596)肺炎病
15、死率也明显增加（Meehan等在一个前瞻性多中心超过14000例患者参与的研究中强调了首剂抗生素使用时间8可以降低30天的病死率15%）,抗生素治疗需要考虑的因素,适当治疗需要考虑的因素（3D或3R原则）微生物学资料（感染部位、院内或院外感染、流行病学资料，病原评估及可能的敏感抗生素）病情轻重判断（决定经验治疗的策略和抗生素的选择）单药治疗与联合治疗（协同作用与覆盖不同的病原、提高治疗成功率）药物剂量和用药间隔（PK/PD，浓度依赖和时间依赖）组织渗透性（药物到达靶部位，如肺炎要求肺组织浓度高，脑炎应能透过血脑屏障等）用药时机（早期应用）毒性（考虑可能的副作用）产生耐药的危险性：用药前和用药后
16、，选择对耐药性影响最小的药物；注重门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的影响既往使用的抗生素经验性治疗（治疗开始前病原不明确，采集标本很重要）针对性治疗（病原明确）：决定治疗成功率,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.,Major Risk factors for mortality other than antibiotic treatment in patients with gram-negative bacteremiaa (Leib
17、ovici 2004)Risk factor Survivors (n =1,652) Patients who died(n =513)Age (yr)b 60 74Underlying disorder (% of patients)Antibiotic treatment 33.5 49.3Steroid treatment 12.1 21.6Neutropenia 8.6 14.1Overt malignancy 20.9 32.0Hospital infection (% of patients) 33.4 54.8Unknown bacteremia (% of patients)
18、16.8 33.7Pseudomonas sp. (% of patients) 13.9 22.0Septic shock (% of patients) 3.2 32.8 a All comparisons are statistically significant (P # 0.0001). b Values are medians.,Independent risk factors for mortality for 136 patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremiaRisk factor OR (95% CI) PIneffecti
19、ve definitive antibiotic treatment11.68 (2.51-54.38 ) 0 .002Ineffective empirical antibiotic treatment 4.61 (1.18-18.09) 0 .028Presentation with septic shock45.37 (10.19-201.93) .001Pneumonia11.43 (2.60-50.19) 0.001Increasing APACHE II scorea 1.31 (1.15-1.50) .001NOTE.Multivariate analysis using log
20、istic regression model. a Per 1 point increase in score.,Pseudomonas aeruginosa Bacteremia: Risk Factors for Mortality and Influence of Delayed Receipt of Effective Antimicrobial Therapy on Clinical Outcome Cheol-InKang et al. Clin Inf. Dis Oct 2003,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S
21、138.,不适当治疗更容易发生在对抗生素耐药的情况下，而耐药微生物与不适当治疗之间关系密切（改编自Kollef）,不适当治疗是抗生素耐药造成的吗？,0,5,10,15,20,25,30,35,40,% VAP不适当治疗的比例,肺炎克雷伯氏菌,铜绿假单孢菌,不动杆菌属,其它,金黄色葡萄球菌,细菌耐药是治疗失败的重要因素,肺炎链球菌等耐药问题日趋严重（ 内酰胺类及大环内酯类）ESBLs-超广谱内酰胺酶AmpC金属酶(碳氢霉烯酶)MDR-多重耐药不动杆菌及绿脓杆菌耐药及泛耐阳性球菌如肠球菌、葡萄球菌的耐药（MRSA),各部位感染的常见病原,肺炎：CAP：肺链、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金葡球菌、大肠
22、杆菌等，非典型菌；HAP:绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、不动杆菌类、金葡球菌等（耐药更多）化脓性脑膜炎：脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等泌尿系感染：G-杆菌为多（大肠、变形、克雷伯、绿脓杆菌等），肠球菌、葡萄球菌少消化系统感染： G-菌为多，厌氧菌，肠球菌、葡萄球菌等皮肤或软组织感染：G+球菌多，厌氧菌等血流感染（菌血症）：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌及绿脓杆菌 等,Baseline Microbiology from a large Septic shock study,Primary Sites of Infection in a r
23、ecent large study of Septic shock,Percent of Patients,0,10,20,30,40,50,60,Placebo N=840,Drotrecogin Alfa,(activated) N=850,Other,Skin,Blood,Urinary,Tract,Intra-,Abdominal,Lung,Site of Infection,常见病原的抗生素选择,肺炎链球菌： PSSP首选青霉素 PISP首选大剂量青霉素或阿莫西林 PRSP首选头孢曲松、头孢噻肟、万古霉素 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌： 首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦 备选2-
24、3代头孢菌素或新一代大环内酯类 葡萄球菌： MSSA、MSCNS首选苯唑青霉素、氯唑青霉素， 备选1-2代头孢菌素 MRSA、MRCNS 首选万古霉素或替考拉宁或利奈唑胺 或联用利福平,肠杆菌科细菌（大肠杆菌、肺克、变形杆菌等）：不产ESBLS菌首选头孢他啶、头孢哌酮、替卡西林/克拉维酸、派拉西林/三唑巴坦等产ESBLS菌首选亚胺培南、美罗培南、帕尼培南产AmpC酶可首选头孢吡肟铜绿假单胞菌：轻度者首选头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、派拉西林/三唑巴坦等危重者宜抗生素联合治疗，头孢类或碳青霉烯类联合氟喹诺酮或丁胺卡那（交代家长）,常见病原的抗生素选择,常见病原的抗生素选择,B族链球菌： 首选大剂量
25、青霉素、阿莫西林、氨苄西林厌氧菌： 首选青霉素联用克林霉素或甲硝唑，或阿莫西林、氨苄西林李司特菌： 阿莫西林、氨苄西林军团菌： 首选大环内酯类，可联用利福平百日咳杆菌、肺炎支原体、衣原体： 首选大环内酯类，8岁以上可选多西环素,重症治疗原则-降阶梯治疗,第一阶段应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后 （降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）第二阶段注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比,可能从降阶梯治疗中获益的患者,严重感染的危重病患者（severe sepsis)例如患有下列疾病的患者：医院获得性肺炎(HAP)呼吸机相关性肺炎(VAP)菌血症严重全身性感染
26、严重社区获得性肺炎脑膜炎在目前细菌耐药非常普遍的情况下，不应“保留”广谱抗生素（危及生命的患者）,降阶梯治疗（重拳出击）,一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗生素治疗应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,Trouillet J-L et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,根据当地药敏资料优化危重病患者的联合治疗,所有患者均接受机械通气
27、7天或以上，既往曾使用抗生素,氨曲南+阿米卡星+万古霉素,哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素,头孢他啶+阿米卡星+万古霉素,亚胺培南+阿米卡星+万古霉素,敏感性(% ),0,50,60,70,80,90,100,考虑“降级”的抗菌方案时的一般原则,确定致病菌，并了解其敏感性；认识现有微生物学实验室支持系统的局限性（例如，得到药敏结果所需的时间）根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案根据患者病情改善的情况，对起始的治疗方案是否恰当作出判断根据患者的自身因素以及临床反应个体化确定治疗的疗程,Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;
28、162:505-511.Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,选择药物的艺术,平衡,证据证实的问题：不适当治疗导致病死率增加,理论上的困难抉择：有关广谱抗生素治疗对耐药性影响的顾虑,Evans RS et al. N Engl J Med 1998;338:232-238.Gruson D et al. Am J Respir Crit Care
29、 Med 2000;162:837-843. Raymond DP et al. Crit Care Med 2001;29:1101-1108.,Copyright 2003 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. All rights reserved. 2-04 TEN 2002-W-9397-SSVISIT US ON THE WORLD WIDE WEB AT http:/,指南关于感染控制的部分（重症）,明确诊断抗菌药物治疗前应首先进行及时的微生物培养，以确定感染源和病原体（血、尿、便、脑脊液、呼吸道分泌物、脓肿液等），但不能
30、因检查而延误治疗至少要获得两份血培养,其中一份经外周静脉抽取,另一份经血管内每个留置导管抽取, 除非导管是在近期(48h)留置的 必要时应迅速采用其他诊断性检查(CT、彩超等)明确感染(1C),Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.,指南关于感染控制的部分（重症）,抗菌药物的应用在认识到发生感染性休克(1B)和尚无休克的严重全身性感染(1D)的最初1h内，应该尽可能
31、早地静脉输注抗菌药物。在应用抗菌药物前应该进行适当的培养,但不能因此而延误抗菌药物的应用(1D) 重锤猛击的经验性治疗（覆盖可能的细菌/真菌）,良好的组织穿透性(1B)每日再评估(1C)，了解疗效，防止耐药、毒性，减少费用对已经或可能由假单孢菌感染引起者应该联合应用抗菌药物(2D),Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.,指南关于感染控制的部分（重症）,抗菌药物的应
32、用伴有中性粒细胞减少者应经验性联合应用抗菌药物(2D)经验性应用抗菌药物的时间不宜超过35d,根据微生物培养结果和临床反应评估疗效,改为目标性治疗(2D)疗程710d;临床反应较慢、感染灶无法引流或免疫缺陷者可能需要延长疗程(1D)如证实是由非感染因素引起, 应该立即停用，防止诱导出耐药菌感染或药物副作用(1D),Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.,指南关于感染
33、控制的部分（重症）,控制感染源由于某些特定解剖部位的感染(如坏死性筋膜炎、弥漫性腹膜炎、胆管炎、肠梗死)需要尽快明确或排除（1C), 要在病后的最初6h内完成(1D) 在此基础上,对所有表现为严重全身性感染者都应寻找可通过干预措施治疗的感染源,尤其是脓肿和局部感染灶的引流、感染坏死组织的清创、潜在感染器械的去除或即将发生感染的微生物污染源的去除(1C),Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 200
34、8,36:296-327.,指南关于感染控制的部分（重症）,控制感染源如感染的胰腺周围坏死组织是潜在的感染源,则应等待有活力和无活力组织的分界比较明显以后再进行处理(2B)当需要采取干预措施处理感染源时,应该选择对生理功能影响最小、损伤最小的有效手段,如脓肿可经皮引流而不是外科手术(1D)如血管内器械是严重全身性感染或感染性休克可能的感染源,则在建立其他静脉通道后迅速去除这些器械(1C),Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.,小结,抗生素仍然是最关键的治疗措施（包括病灶清除）及时有效, 广谱不同病人选择不同抗生素耐药问题（尤重症）病原明确时要调整抗生素相当数量脓毒症无病原学阳性培养结果，但仍要给抗生素机体反应调节方面目前缺少有效方法综合治疗措施（如扩充血容量及血管活性药物、丙球等）,
