1、细胞凋亡和神经退行性疾病,主讲人1502张玮萌,01,02,03,特征形态学变化,细胞凋亡的分子机制,细胞凋亡和疾病,细胞凋亡概念与特征,细胞凋亡的影响因素,细胞凋亡的检测方法,目录,细胞凋亡概念与特征,1,细胞凋亡（apoptosis）：细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。目前很多情况下，细胞凋亡亦被称为程序性死亡（programmed cell death,PCD）,（1）细胞核的变化：核DNA在核小体连接处断裂成核小体片段，并向核膜下或中央部异染色质区聚集，浓缩成染色质快，使细胞核呈现星月状，花瓣状等多种形态，染色质进一步聚集使核膜在核孔处断裂，形成核碎片
2、或核残体。（2）染色质的变化：染色质皱缩；线粒体增大，嵴增多，线粒体出现空泡化；内质网腔增值膨大，为凋亡细胞形成的自噬体提供包裹膜；细胞骨架结构（疏松有序致密紊乱）。（3）细胞膜的变化：凋亡细胞表面原有特化结构（如微绒毛、细胞突起及细胞间连接）消失，细胞膜起泡，但还有选择通透性。,特征性形态学变化,（4）凋亡小体的形成方式发芽脱落机制分隔机制自噬体形成机制,生化改变的复杂性和多样性,（1）DNA片段化：核小体和连接区组成核心核小体亚单位，总长度180200bp。凋亡时，内源性核酸内切酶活化，特异性地在连接区切断DNA链。在进行琼脂糖凝胶电泳时，凋亡细胞表现出特征性的DNA梯状条带；而细胞坏死时
3、，DNA随意断裂成长度不一的片段。尽管不是所有凋亡细胞都出现DNA梯状条带，人们任然把它作为细胞凋亡最经典的生化特征之一。（2）细胞凋亡中的蛋白酶：细胞凋亡主要通过多种蛋白酶控制的。（3）胞浆Ca2+，pH的变化胞内Ca2+库的释放，胞外Ca2+的内流使胞浆内Ca2+持续升高，作为凋亡信号启动凋亡；二是Ca2+的释放打破了细胞内结构的稳定使细胞凋亡系统的关键成分与正常情况下不能接触到基质反应，从而细胞凋亡。胞内H+和Ca2+一样，其浓度对生命活动影响重大。,（4）线粒体在细胞凋亡中的作用凋亡时线粒体的变化线粒体呼吸链受损，能量代谢收到破坏，导致细胞死亡。线粒体释放细胞色素c（cytC），而细胞
4、色素c是凋亡必需的胱天蛋白酶家族的激活物。 线粒体是细胞产生活性氧化类物质（ROS）的主要来源。ROS是细胞凋亡的信使分子和效应分子，凋亡时产生的ROS增多。线粒体渗透转变孔（PT pore）通透性增高， 这是凋亡早期的决定性变化。,失巢凋亡（另一种形式的细胞程序死亡）,失巢凋亡是因细胞与细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发的又一种形式的细胞程序死亡。正常上皮细胞或不具备转移性质的实体瘤细胞从原位脱落进入血流后就会引发细胞凋亡，这种脱离原来生存环境的特殊情况下发生的细胞凋亡称之为失巢凋亡。这种现象在某些细胞分化生长周期短、组织更新快的细胞中表现的更为明显。失巢凋亡的意义在于防止这些脱落的细胞种植
5、并生长于其他不适宜的地方。,细胞凋亡的影响因素,细胞凋亡的诱发因素生理性诱导因子：肿瘤坏死因子及其家族中的Fas配体、转化生长因子、神经递质、Ca2+、糖皮质激素。损伤相关因子：热休克、病毒感染、细菌毒素、原癌基因、抑癌基因等。 疾病治疗相关因子：化疗、放疗、生物治疗、中药治疗。其他某些细胞毒性物质：乙醇、氧化砷、-淀粉氧化肽等。,细胞凋亡的抑制因素生理性抑制因子：bcl-原癌基因、突变型p53、各种生长因子、细胞外基质等。病毒基因：腺病毒E1B、杆状病毒、牛痘病毒crmA等基因。其他：线虫的ced-9基因、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、钙蛋白酶抑制因子、促癌剂。,细胞凋亡的分子机制,2,细胞凋亡受多
6、种基因调控,（1）调控细胞凋亡的ced基因家族第一组：ced-3，ced-4，ced-9第二组：ced-1，ced-2，ced-5ced-8，ced-10第三组：核酸酶基因1第四组：ces-1，ces-2，egl-1，her-1（2）bcl-2基因家族既能抑制又能促进细胞凋亡（3）ice基因可促进细胞凋亡（4）p53基因参与调节细胞凋亡（5）Fas和FasL可触发细胞凋亡（6）c-myc基因既是凋亡的激活因子又是抑制因素,细胞凋亡的信号传导主要由死亡受体和线粒体介导,细胞传导途径特点传导途径的启动可因细胞的种类、来源、生长环境及诱因的不同而存在差异凋亡信号传导具有多样性细胞凋亡的信号途径与细胞
7、增值、分化的途径存在一些共同通路凋亡的多条信号途径间存在互通的交叉部分,细胞凋亡的检测,（1）形态学检测：在显微镜下对组织和细胞进行观察（2)生化特征检测:检测DNA片段化后的寡糖核苷酸片段，如琼脂糖凝胶电泳法、原位末端标记法、ELISE法等。（3）流式细胞仪检测,细胞凋亡与疾病,3,细胞凋亡过低,（1）肿瘤：肿瘤细胞中p53基因突变或缺失，使细胞对DNA损伤敏感性大大降低，细胞凋亡发生障碍，进入无序失控的生长状态。（2）系统性红斑狼疮：是典型的自身免疫性疾病。由于Fas表达缺陷，引起T淋巴细胞凋亡障碍，淋巴细胞自身反应性引起系统性红斑狼疮。,凋亡过度,（1）神经退行性疾病：caspase-3
8、不仅起着凋亡效应器的作用，还与阿尔兹海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿舞蹈症、脊髓小脑失调等疾病的致病蛋白质分子相互作用，参与致病过程。（2）艾滋病（AIDS）：HIV病毒感染宿主细胞后表达gp120，其受体在CD4+T淋巴细胞膜上。gp120与CD4+T淋巴细胞结合后可导致其凋亡，引发免疫系统崩溃。（3）心血管疾病：动脉粥样样硬化、心肌病、急性心肌梗死以及心力衰竭中伴随着细胞凋亡。细胞凋亡主要以血管平滑肌细胞和巨噬细胞为主。,痴呆早期记忆障碍表现,病人容易忘事，丢三拉四，初期表现为对近事的遗忘，如对几小时前刚吃过菜的已不能回忆。随着病情加重，远事记忆也受影响，如不能回忆过去的经历。有的
9、病人表现为情感障碍，早期有情绪不稳定，感情脆弱易流泪，遇事抑郁愁闷，为小事焦躁不安，害怕恐惧等。一些病人有认知障碍，开始可有注意力不集中、思想分散、说话重复，优柔寡断下不了决心，与以往的精明强干形成鲜明的对比。有些病人有心理障碍，由于记忆力减退，不知道东西放在何处，总怀疑有人偷他的东西。有的病人感到躯体不适到处求医检查，虽未查出异常，但仍感到痛苦。患者性功能低下，常怀疑配偶有外遇，为此家庭常吵闹不和。少数病人有行为障碍，一反常态变得过分节俭，到处收集废品，一些病人把自己画的简单草图比作为名家所画，备所珍藏。有些病人到了新环境经常走错家门。,治疗老年痴呆的办法,1、营造良好环境是老年痴呆的家庭治
10、疗之一，老同志退休后对改变的环境一时难以适应，过度留恋过去的生活和同事朋友，会损伤大脑细胞。2、老人自己要调节好内环境，认识到年老退休是事物发展的规律，稳定情绪，保持良好心态。同时，要适时融入现在的外环境，敞开心扉，多与人交流。另外，家庭成员也要设法营造良好的氛围，以帮助老人尽快适应角色转换。 3、适度自我加压，适度的压力对活跃大脑有促进作用。关心时事，看书读报，或给自己定点儿力所能及的目标，总之动脑有益。4、坚持适度锻炼，体育锻炼既可强身健体、也可锻炼小脑的共济能力。经常活动四肢，身体各部位才能协调好，也就不容易出现认知功能衰退和运动失调，同时对记忆也有明显的帮助，推迟大脑的老化。这也是老年痴呆的家庭治疗。5、不要让患者自己单独但在家里，在家可以放些让人轻松心情的音乐，这对病人也是有帮助的，都和患者说说话。,
