1、受体阻滞剂治疗心血管疾病 -地位不可撼动,鄢陵县人民医院 张占锋 13707608138,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,前言,1.随着学科研究的深入和临床应用的普及，超过百项大型临床研究结果在充分肯定受体阻滞剂的良好疗效和改善预后的同时，也引发了更为深入的讨论。2.2017年3月4日，在第七届中国受体阻滞剂高峰论坛上，英国牛津心血管病咨询处独立心血管病顾问、曼切斯特Wythenshawe医院心血管学荣誉顾问John M.Cruickshank教授详细讲解了受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的地位。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,目录,1.BB的历史2.
2、BB的分类3.BB与交感神经活性4.BB与肥胖/糖尿病5.BB与高血压6.BB与冠心病7.BB与心力衰竭8.BB与心律失常9.非心脏手术患者围手术期应用10.BB适应症与不良反应,一、受体阻滞剂的历史,James PA, et al. JAMA. 2014; 311(5):507-20.,JNC: 美国联合委员会,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,1.1956-1958，James Black 首次提出，抑制应激激素可以预防心绞痛及心脏事件。（获诺奖）2.1964年第一个受体阻滞剂普萘洛尔上市，控制心室率，且可降低血压。3.作用机理：阻断1，有效改善心绞痛，降低心梗后患者死
3、亡率，减少AMI患者死亡率，减少慢性稳定型心绞痛患者心肌缺血，并降低硬性终点事件。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,ISA可抵消心血管作用,内在拟交感活性（ISA）可抵消上述作用研究表明： 1阻滞， 无ISA， 降低心肌梗死死亡率 30% 非选择，无ISA， 降低心肌梗死死亡率 27% 但 1阻滞， 有ISA， 降低心肌梗死死亡率 18% 非选择，有ISA， 降低心肌梗死死亡率 2%,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,二、受体阻滞剂的分类,第一类为非选择性的：作用于1和 2受体，常用药物为普萘洛尔（目前已较少应用）。第二类选择性的：主要作用于1受体，常
4、用药物为美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔等。第三类可同时作用于和1受体，具有外周扩血管作用，常用药物为卡维地洛、拉贝洛尔。第四类非选择性阻滞作用，III类抗心律失常作用（索他洛尔）,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,受体阻滞剂的选择性,不同受体阻滞剂，其1和2选择比各有不同；其中，普萘洛尔最低，比索洛尔最高。基因多态性研究，氧化表型不丰富者，美托洛尔代谢较慢。美托洛尔慢代谢的不良反应较多为乏力，部分人很明显。一项双盲研究入组34例年轻高血压（28-55Y），结果显示，与氨氯地平5mg、多沙唑嗪104mg、苄氟噻嗪2.5mg、赖诺普利2.5-10mg相比，比索洛尔5mg更能有效地
5、控制心率及24小时血压。Parrinello G研究纳入72例高血压患者（平均年龄50Y），与氯沙坦对比，比索洛尔不仅能有效地降低血压，其对肾功能的影响更小。Buhler FR研究认为，与阿替洛尔比较，比索洛尔更能有效治疗吸烟的高血压患者。Zhou WJ纳入109例新发高血压患者（平均年龄49Y），随机接受比索洛尔和阿替洛尔（4-8周）；虽患者心率下降相似，但比索洛尔在降低血压方面更有效。,Gosse随机纳入56例高血压患者，与依那普利相比，比索洛尔控制左室肥厚更为有效。Janka HU研究显示，对于伴2型糖尿病的高血压患者，选择性1受体阻滞剂可促进糖代谢。而对于高密度脂蛋白方面，比索洛尔无影
6、响。与安慰剂对照，比索洛尔与卡维地洛、普萘洛尔、阿替洛尔相比较，不影响患者性功能。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,CON/2017SLXXV2 有效期2017/08,三、受体阻滞剂与交感神经活性,Peng YX纳入601例中年高血压患者，并随访6-7年。 结果显示，与低血浆去甲肾上腺素浓度（NE）（4.0nmol/L）患者的全因死亡高。 Framingham研究未治疗的男性高血压患者并随访36年。 结果显示：静息心率越高，患者的全因死亡率、发生慢性心脏病、心血管事件的发生率均较高 在年轻/中年高血压患者中，吸烟能拮抗BB的作用。Cryer研究显示，吸烟患者的血浆儿茶酚胺
7、水平明显高于假吸烟/不吸烟患者。,Heusser K牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，年轻男性高血压患者中，血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可降低血压，但能明显升高患者的交感神经活性， Strauss的一项荟萃分析显示，与对照组相比，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可有效降低心肌梗死患者的危险，而ARB却增加了相应的风险。 ROADMAP研究入组4447例2型糖尿病患者，与安慰剂对比，无论患者是否存在慢性心脏病史，奥美沙坦均会增加心血管疾病死亡率。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,四、受体阻滞剂与肥胖/糖尿
8、病,Timpson N研究认为，中年人的BMI指数越大，血压越高（N=37027）。 Grassi G研究入组了30名瘦型患者（L），20名周围型肥胖患者（PO）及26名中心型肥胖患者（CO）（平均年龄36岁），CO的肌肉交感神经活动（MSNA）明显高于PO和L的患者。而且，男性腰围和肌肉交感神经活动（MSNA）也呈正相关（r=0.77，P0.0001),UKPDS研究纳入糖尿病/高血压患者，随机接受严格血压控制或宽松的血压控制（血压差=10/5mmHg），选用降压药物受体阻滞剂；随访10年后，终点事件分析显示：严格控制血压能够有效降低任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死、脑
9、卒中、外周血管疾病、微血管病（眼睛/肾脏)等发生率。 UKPDS研究进行了20年随访（平均14.5年）；与ACEI相比，受体阻滞剂组能有效降低全因死亡（P0.05）（Holman RR et al 2008）,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,五、受体阻滞剂与高血压,Lopez AD等人的研究显示，导致死亡的诸多危险因素中，首先为高血压，其次依次为吸烟、高脂血症、青少年期肥胖症。 Framingham研究显示，舒张期高血压的预测因素为年轻人、男性、基线BMI高、随访期间BMI增加、外周血管阻力增加等。ISH主要机制是动脉
10、僵硬度增加、动脉老化；ISH预测因素为高龄、女性、随访期间BMI增加（弱）。ISH更多见于在正常或正常高值血压基础上发生而来，而不是有舒张期高血压发展而来。 INVEST研究入组22576例合并CHD的高血压患者，随机接受维拉帕米/ACEI或阿替洛尔/氢氯噻嗪治疗。主要终点及次要终点疗效相同，但前者在慢性心衰患者疗效差。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,BB应用在年龄方面的限制,尚无统一标准四项最新关于BB疗效的meta分析 （Lindholm et al2005， Wu et al 2013，WIysonge et al 2013，Xue et al2015）都没考虑年
11、龄的因素。目前多项高血压指南均有对BB的明确推荐2011年NICE UK考虑脑卒中危险下降缺乏有效性数据、且BB可引起代谢紊乱和相关花费，故不建议BB作为年轻/中年人的一线治疗。JNC-8提出，来自老年人LIFE研究中阿替洛尔的不利结果，故对于任何年龄段的患者，BB均不作为一线治疗。加拿大对于小于60岁一线推荐。欧洲推荐任何年龄段的一线治疗。,一个纳入2项研究的meta分析显示，在年轻高血压患者（60y）中，BB可有效预防全因死亡/脑卒中/心梗复合终点（Khan and McAlister，2006）。中国2010高血压指南BB一线推荐。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,
12、2011 NICE指南沿用2006 NICE指南的改变：高血压起始治疗不推荐受体阻滞剂作为首选药物,考虑低剂量的螺内酯或较高剂量的噻嗪类利尿剂；钙通道阻滞剂优先，但水肿或高心衰风险的人考虑噻嗪类利尿剂,年龄100mmHg),术后继续应用。5.不推荐手术前短时间内不经剂量调整而直接大剂量受体阻滞剂治疗。,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,十、BB适应症与不良反应,最佳适应症：高血压伴心率增快者冠心病（心绞痛、心肌梗死、二级预防） 慢性稳定性心力衰竭室上性和室性心律失常（快速性）主动脉夹层围术期高血压社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者,CON/2017/SLXXV2 有效期2
13、017/08,肥厚型心肌病二尖瓣脱垂高循环动力状态（甲亢、高原病）原发性震颤青少年和妊娠妇女（BP170/110mmHg)偏头痛：缓解率高达60-80%,十大不良反应1.体位性低血压 常见，尤其在老年人，剂量比较大时。解决：体位变化时动作应缓慢，必要时减少用药剂量。2.支气管痉挛（药物对2受体所致） 一般来说禁用于患支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的患者，但对于肺病较轻，而同时具有受体阻滞剂治疗强适应症（慢性左心室功能不全、AMI）时，用高选择性药物如比索洛尔，要密切观察病情，无不适，长期应用。需要指出的时，虽高选择性，但剂量较大时，也会表现出对2受体的阻断作用。,3.加重外周循环性疾病 为药物对
14、2受体阻滞，导致外周血管收缩，在原来患有闭塞性外周血管病的患者，可以使肢端苍白、疼痛、间歇性跛行症状加重。对此类患者要慎用。4.心动过缓、传导阻滞 1阻断，负性频率、负性传导，近年来认为，心动过缓是药物发挥作用的表现形式，根据心室率的下降来决定用药剂量。白天清醒安静室率维持50-60bpm是临床理想治疗目标。出现窦房阻滞、窦性停搏、II度以上房室传导阻滞等，应停用或减量。5.心力衰竭加重 心衰的标准用药。国内外指南明确指出，无禁忌症，心功能II-III心衰，应常规使用。抑制心肌收缩，心输出量下降，肾血流量减少，钠水潴留，心衰加重。发生在使用1-2月之内，使用失败原因，也是医生担忧所在。,6.糖
15、脂代谢异常 与药物阻断2受体有关。表现PG、CHO、TG升高，HDL降低，大剂量长期应用时发生。建议选用高选择性，必要时考虑选用调血脂药物。7.掩盖低血糖症状 阻断1受体有关，心率下降，掩盖早期低血糖症状，长期以来不用与糖尿病的主要原因。近年来大量临床研究证实，显著改善CHD和HF患者的预后，在糖尿病患者中更优（有效性），而且证实了安全性，获益远远大于副作用。8.抑郁 药物对神经突触内受体的阻断影响神经递质的释放或灭活所致。出现明显症状时，应考虑停药，也可以考虑换用水溶性如阿替洛尔。,9.乏力、阳痿 大剂量长期使用可发生。必要时停药。对强适应症患者，可以考虑选用高选择性如比索洛尔。10.反跳综
16、合征 长期治疗后突然停药可发生，表现为高血压、心律失常和心绞痛恶化，与长期治疗中受体敏感性上调有关。突然撤药是危险的，特别是高危患者，心衰恶化并增加心梗和猝死危险。需要停用应逐渐撤药，至少2周，每3日剂量减半，停药前最后的剂量至少给4天。若出现症状，建议更缓慢的撤药。,总结,综上所述，大量循证医学证据为恰当评价受体阻滞剂对心血管疾病的疗效和方法提供了切实证据。受体阻滞剂作用于心血管事件链的各个环节，具有不可替代的作用。临床应特别注意选择高选择性1受体阻滞剂，从而使患者治疗获益最大化。,康忻治疗高血压的用法用量,口服，通常每日一次，每次5mg； 轻度高血压可从每日2.5mg开始服用； 如果效果不明显，剂量可增至每日10mg； 对有轻度或中度肝肾功能不全者剂量通常不需要调整。,（详细处方信息请见说明书）,CON/2017/SLXXV2 有效期201708,谢 谢,CON/2017/SLXXV2 有效期2017/08,
