1、1,Number of deaths for leading causes of death:1 Diseases of heart 2 Malignant neoplasms 3 Chronic lower respiratory diseases 4 Cerebrovascular diseases,2,Sherry L. Murphy, B.S.; Jiaquan Xu, M.D.; and Kenneth D. Kochanek, M.A. Deaths: Preliminary Data for 2010 .National Vital Statistics Reports, Vol
2、. 60, No. 4. January 11, 2012,3,抗心绞痛药,Antianginal drugs,4,心绞痛angina pecoris 定义,心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症。,5,心绞痛的分型,参照世界卫生组织的命名和诊断标准的意见，可分为劳累性心绞痛 与心肌耗氧量增加有关，可用硝酸甘油缓解稳定型初发型恶化型 自发型心绞痛 与心肌耗氧量增加无关，多与冠状动脉痉挛有关，不易被硝酸甘油缓解卧位型变异型急性冠状动脉功能不全梗死后心绞痛混合型心绞痛,Stable AnginaUnstable
3、AnginaVariant Angina (Prinzmetals Angina),6,http:/ Nitrates,硝酸甘油（Nitroglycerin）硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate ，消心痛）硝酸戊四醇酯 （pentaerythritol tetranitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）,11,硝酸酯类抗心绞痛药：硝酸甘油,【化学结构】【药理作用及作用机制】【体内过程】【应用】【不良反应及耐受性】,12,【化学结构】,13,【药理作用及作用机制】,松弛平滑肌的作用，以松弛血管平滑肌最明显,-SH,NO,血管,H,NO2,
4、14,15,硝酸甘油抗心绞痛的药理基础,改变血流动力学,使心肌耗氧量改变心肌血液分布, 缺血区的灌注减轻缺血心肌细胞损伤,16,心肌收缩力,17,血压下降反射性心率增加，心肌收缩力增加心肌耗氧增加，这是硝酸甘油的缺点，如何解决?,18,改变心肌血液分布，有利于缺血区的灌注,19,使冠脉血流在心内膜下区的灌流增加舒张冠脉较大血管和侧枝血管可增加缺血区灌流,改变心肌血液重分布，有利于缺血区的灌注,20,硝酸甘油扩张静脉,21,改变心肌血液重分布，有利于缺血区的灌注,使冠脉血流在心内膜下区的灌流增加舒张冠脉较大血管和侧枝血管可增加缺血区灌流,22,减轻缺血心肌细胞损伤,硝酸甘油-NO-PGI2，降钙
5、素基因相关肽（CGRP）-保护心肌，增强心肌电稳定性。,硝酸甘油可诱发药理性预适应（pharmacologic preconditioning）,J Sports Sci. 2007 Oct;25(12):1393-401. Cardiovasc J. 2007 Jun;41(3):160-6.,23,【体内过程】,硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且避免口服“首关效应”的影响。舌下含服的生物利用度为80%，而口服时仅为8%。含服后12分钟起效，持续2030分钟。硝酸甘油在肝内经谷胱苷肽-有机硝酸酯还原酶生成易水溶的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合由肾排出。
6、,24,【应用、不良反应及耐受性】,硝酸甘油的应用 - 心绞痛 能迅速缓解各类心绞痛的发作，为稳定型心绞痛的首选药。也可预防发作。 - 急性心肌梗塞 能降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小梗塞范围。常见的不良反应多为扩张血管所引起，如面颊皮肤发红、反射性心率加快，搏动性头痛等。大剂量还可引起高铁血红蛋白血症,25,硝酸甘油连续服用23周可出现耐受性硝酸甘油临床疗效存在个体差异，可能与基因突变有关。如线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因中的Lys-504基因突变则导致硝酸甘油无法释放NO从而无效。,Ferreira JC, Mochly-Rosen D.Nitroglycerin use in
7、 myocardial infarction patients.Circ J. 2012;76(1):15-21. Epub 2011 Nov 1,26,二、肾上腺素受体阻断药,肾上腺素受体阻断药可使心绞痛发作次数减少，改善缺血状态，增加患者运动耐力，减少心肌耗氧量，缩小心肌梗塞范围，改善缺血区代谢，已成为一类防治心绞痛的药物。常用药物 普萘洛尔 propranolol 阿普洛尔 alprenolol 吲哚洛尔 pindolol 索他洛尔 sotalol 美托洛尔 metoprolol,27,1. 受体阻断作用-受体阻断心率 、心肌收缩力 心肌耗氧量2. 改善心肌缺血区供血降低心肌耗氧量使非缺
8、血区血管阻力增高促使血液流向缺血区缺血区供血 心率 心舒张期相对延长有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区缺血区供血,【药理作用及作用机制】,但是：心肌收缩力下降心室容积加大心肌耗氧增加。尽管总耗氧量不增加，这也是-受体阻断药存在的缺点，请考虑如何解决？,28,【应用】,用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少对伴有心率失常及高血压者尤为适宜。对变异性心绞痛不宜应用，由于受体阻断，相对受体占优势，易致冠状动脉收缩用于心肌梗塞，能减小梗塞范围。,29,受体阻断药与硝酸酯类药物联合使用的优缺点,两药协同作用使耗氧减少两药可互相弥补不足 - 硝酸甘油本身引起的反射性心率加快和
9、心肌收缩力增加，可被普萘洛尔防止。 - 普萘洛尔引起的心室容积扩大，心射血时间延长，可被硝酸甘油缩小可使药物用量减少，不良反应减轻联合用药注意： 两药均可使血压下降，如血压下降过多，冠脉灌流会减少，这样对心绞痛不利。,30,三、钙内流阻滞剂,药物作用特点 阻止细胞外钙离子内流抗心绞痛常用药 硝苯地平nifedipine 维拉帕咪verapamil 地尔硫卓diltiazem 哌克昔林perhexiline 普尼拉明prenylamine.,31,钙通道阻断药的药理作用,降低心肌耗氧量扩张血管，减轻心脏后负荷抑制心肌收缩力，减慢心率拮抗交感神经活性舒张冠状血管，增加缺血区供血供氧扩张冠脉促进侧支
10、循环抑制血小板聚集对缺血区心肌细胞的保护作用,32,钙拮抗剂抗心绞痛作用,33,钙通道阻断药临床应用,冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛伴有哮喘和阻塞性肺疾病的心绞痛伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛,34,常用药及特点,硝苯地平（心痛定、Nifedipine） 对变异型心绞痛最有效，其特点是口服或舌下给药迅速奏效，作用维持数小时。与受体阻断药和用，疗效相加。维拉帕米（异搏定，Verapamil） 对变异型心绞痛因其扩冠作用较弱，单用疗效较差。与受体阻断剂和用时，注意对心脏、血管的抑制作用明显地尔硫卓（diltiazem）各型心绞痛均可应用。,35,其它抗心绞痛药,抗血小板药抗凝药溶栓药ACEI,36
11、,抗动脉粥样硬化药,Antiatherosclerotic drugs,37,动脉粥样硬化atherosclerosis, AS,主要表现为受累动脉的内膜部位脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞和结缔组织的增生等，形成泡沫细胞、纤维斑块，引起血管壁硬化、官腔缩窄和血栓形成。,38,39,动脉粥样硬化的发生,AS的发生与脂质代谢紊乱、动脉壁功能障碍、动脉内膜的损伤、凝血机制失常以及脂质过氧化等诸多因素有关。,40,针对动脉粥样硬化的策略：,预防AS：首先采取合理的膳食，控制热量摄取，强调低胆固醇、低动物性脂肪饮食；参加适当的体力劳动和体育锻炼；避免促进AS发生的危险因素，如吸烟、高
12、血压、糖尿病等。治疗AS：药物 目前使用的有调血脂药、多烯不饱和脂肪酸和动脉内膜保护药、抗氧化剂等；介入疗法、外科手术；基因治疗。,41,抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerotic drugs,影响胆固醇吸收的药物 考来烯胺(colestyramine)影响胆固醇和甘油三酯代谢药 苯氧酸类（fibric acide）、烟酸类（niacin)3-羟-3-甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂 洛伐他汀(lovastatin)等其他 多烯脂肪酸类(polyenoic fatty acid) 鱼油 动脉内皮保护药 硫酸粘多糖类 抗氧化剂 维生素E、C，卵磷脂等,42,血脂包括：,
13、游离胆固醇胆固醇酯甘油三酯磷脂等 在血浆中分别与载脂蛋白(apoprotein,apo)结合形成血浆脂蛋白，易于进行转运和代谢。,43,血浆脂蛋白分为六种：,乳糜微粒(chylomicron,CM)极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)脂蛋白(a)lipoprotein(a)，Lp(a),44,45,脂蛋白的转脂作用：,
14、CM可将消化道吸收的外源性脂质由肠道转运到肝及外周组织VLDL、IDL、LDL将肝脏合成的内源性脂质（CH和TG）转运至肝外组织HDL将外周的胆固醇转运至肝脏，最后被肝脏利用,46,47,高脂血症(hyperlipidemia)或高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia),指血浆脂质尤其是游离胆固醇和/或TG水平升高达一定程度时即为高脂血症。,48,高脂血症的分类,I型原发性高乳糜微粒血症IIa型家族性高脂蛋白血症IIb型家族性复合型高症蛋白血症III型家族异常性脂蛋白血症IV型家族性高甘油三脂血症V型 混合型高甘油三脂血症,IIIV型均可引起动脉粥样硬化,49,50,影响胆固醇
15、吸收的药物考来烯胺(colestyramine),作用机制 口服考来烯胺后，在肠内不被吸收，以三苯甲铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合成络合物后随粪便排出，从而阻止胆汁酸重吸收入肝，阻断其肝肠循环。,51,考来烯胺的作用：,解除肝细胞微粒体7羟化酶的抑制，加速CH转化为胆汁酸肠道吸收外源性CH以上作用使血浆CH水平降低，代偿性地增加了肝细胞上LDL受体的数目，通过LDL受体途径使肝脏从血浆摄取LDL增多，降低血浆LDL水平结果：考来烯胺可使血中LDL和胆固醇水平下降。,52,53,54,考来烯胺的应用：,主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主的高胆固醇血症，如杂合子家族性a 型高脂蛋白血症，但
16、对纯合子家族性高脂血症无效。临床上主要与其他调血脂药合用，可降低冠状AS血管意外的危险。,55,考来烯胺的不良反应：,常见胃肠道不适、便秘等。长期应用，可能干扰镁、铁、锌、脂肪、脂溶性维生素(如维生素A、D、K)以及叶酸的吸收，会出现脂肪痢、骨质疏松和增加出血倾向。,56,苯氧酸类 fibric acids 又称贝特类,氯贝丁酯(氯贝特，clofibrate)吉非贝齐(gemfibrozil)苯扎贝特(bezafibrate)非诺贝特(fenofibrate)环丙贝特(ciprofibrate)等,57,贝特类的作用：,激活脂蛋白酯酶LPL，使血中VLDL和TG分解，使血浆TG、VLDL含量明
17、显降低促进乙酰辅酶A合成酶合成，诱导脂肪酸转运蛋白的合成，加速游离脂肪酸分解，抑制TG合成。使HDL升高，增加胆固醇的逆转运；本药也具有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。结果：明显降低血浆TG、VLDL，LDL,TC含量，升高HDL。,58,吉非贝齐的临床应用：,临床用于治疗以TG或VLDL升高为主的高脂血症，如b、型高脂血症，但对家族性高乳糜微粒血症的患者通常无效。,59,吉非贝齐的不良反应,可致腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应，一般短暂，多数耐受性良好。少数患者出现过敏反应。可见轻度一过性肝脏转氨酶的升高，用药早期应监测肝功能。偶见尿氮增高。肝或肾功能不良者、孕妇、哺乳
18、期妇女和胆石症者禁用，小儿慎用。,60,烟酸类（niacin),包括：烟酸（niacin)阿昔莫司(acipimox)烟酸肌醇酯等。,61,烟酸调血脂的作用机制,减少肝脏合成VLDL，继而LDL 烟酸在脂肪组织中可通过降低cAMP水平而抑制cAMP依赖性脂肪酶活性，使脂肪组织分解，血液中FFA浓度降低，使肝脏合成TG和VLDL合成， 继发性地引起LDL产生减少升高HDL 促进胆固醇经胆汁排泄，并阻碍胆固醇酯化，使血浆胆固醇此外，抑制TXA2、增加PGI2合成 二者共同作用的结果，可对抗血小板聚集和产生扩张血管作用。结果：使VLDL、LDL、TG、TC水平，HLD水平。,62,烟酸的应用：,用于
19、、型高脂蛋白血症，对于型高脂蛋白血症是首选药。与树脂类及他汀类合用效果更好。,63,烟酸的不良反应：,刺激胃肠道，出现恶心、呕吐，甚至溃疡。常有面红和皮肤瘙痒，几周后一般人反应减轻。烟酸大剂量有肝毒性，引起高血糖，降低糖耐量。增加血浆尿酸，易诱发痛风性关节炎等。禁忌症：痛风病、溃疡病、活动性肝病、型糖尿病和孕妇。,64,3-羟-3-甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂,包括：洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)阿伐他汀(atorvastatin)等。,65,他汀类(statins)的作用调脂作用,减少内源性胆固醇合成，降低
20、血浆TC水平。肝细胞合成胆固醇，通过自身调节机制，代偿性地增加了肝细胞膜上LDL受体的数目和活性以及LDL与其的亲和力，使血浆中大量的LDL被摄取，降低了血浆LDL水平。由于肝细胞合成胆固醇而阻碍了VLDL的合成和释放；大剂量时具有降低血浆TG和略升高HDL-C水平的作用。结果：TC、LDL明显, VLDL适度, HLD适度,66,他汀作用机制,67,他汀的作用非调脂作用,改善血管内皮功能，提高对扩血管物质反应性抑制平滑肌细胞增殖和迁移，促进其调亡减少动脉壁巨噬细胞和泡沫细胞生成，稳定和缩小粥样硬化斑块降低血浆C反应蛋白，抑制炎症反应抑制单核细胞巨噬细胞的黏附和分泌功能抑制血小板聚集，提高纤溶
21、活性,68,他汀的应用,调血脂主要治疗以胆固醇升高为主的高脂蛋白血症，对伴有LDL升高者更好。对IIa最好，也可用于IIb、III、和以胆固醇增高为主的混合型高脂血症。血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件其他 抑制排异反应，降低骨折风险，增强抗肿瘤药作用降低毒性反应,69,他汀的不良反应,少数病人有胃肠道反应、头痛或皮疹。2%的病人转氨酶增高，停药后可恢复正常。转氨酶超出正常3倍宜停药。有0.5%的病人发生肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暂时性增高，罕见但严重，其中有些病人还会发生横纹肌溶解并有肌球蛋白尿和肾衰。,注意事项,禁用于活动性肝病或原因不明的转氨酶增高患者和孕妇及哺乳期妇女严重肾功能不良者应
22、慎用转氨酶升高3倍须停药出现弥散性肌痛，肌软弱及磷酸肌酸激酶升高到大于正常值10倍者，须停药,70,药物相互作用,与CYP3A4抑制药，贝特类或烟酸合用，可增加横纹肌溶解的风险可提高香豆素类的抗凝作用,71,72,多烯脂肪酸类(polyenoic fatty acid),73,多不饱和脂肪酸的作用,可与胆固醇结合成酯，而使胆固醇易于转运、代谢和排泄。 结果：使TG、VLDL明显降低，TC和LDL也降低，HDL增高。还可抗血小板聚集和改善血液流变学、抗血管平滑肌细胞增殖、舒张血管、降低血压，还能减弱白细胞的粘附和趋化功能、影响细胞因子的作用等。,74,抗氧化剂,作用原理： 减少氧自由基对LP的氧化修饰。而氧化型LDL可从多环节促进AS的发生和发展。常用药物普罗布考维生素E,75,动脉内皮保护药,作用原理： 增加动脉壁细胞表面的排斥力，减少有害物质与细胞的粘附，防止AS的发生。常用药：肝素硫酸肝素硫酸软骨素A藻酸双酯钠,76,谢谢！,
