1、第二十一章抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药,Antianginal Drugs and Antiatherosclerotic Drugs,心绞痛(angina pectoris) 是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症。是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，发作典型的特点 胸骨后或左心前区阵发性的绞痛、闷痛或压榨性疼痛，可放射至左上肢。,第一节 抗心绞痛药,心脏冠状动脉前降支解剖,心肌供氧与需氧的关系,冠脉流量,氧供,氧需求,收缩压,左室体积,收缩性,心率,左室壁张力,心律失常,缺血,机能障碍,胸痛,劳累性心绞痛：主要由劳累、情绪激动等增加心肌需氧量的因素
2、所诱发，包括稳定型心绞痛；初发型心绞痛；和恶化型心绞痛。自发性心绞痛：心绞痛的发生与心肌需氧量增加无明显关系，疼痛时间长而重，包括卧位型心绞痛（休息或熟睡时发生）；变异性心绞痛（冠脉痉挛所诱发）；中间综合症；梗死后心绞痛。混合性心绞痛：为劳累性和自发性心绞痛混合出现，在心肌需氧量增加或无明显增加时都可发生 。,临床分类,提高心肌供氧量：通过舒张冠状动脉或促进侧支循环的形成而提高心肌供氧量；降低心肌需氧量：,心室壁张力(心室内压、心室容积、心室壁厚度)心率心肌收缩力,临床常用药物可通过两方面缓解心绞痛：,决定心肌耗氧量的三个主要因素：,降低心肌需氧量的途径：通过舒张静脉系统，减少回心血量，降低室
3、壁肌张力（前负荷）；通过舒张小动脉，降低外周血管阻力，减轻心脏工作负担（后负荷）；通过减慢心率及减弱心肌收缩力而降低心肌需氧量。,一、硝酸酯类及亚硝酸酯类二、受体阻断药三、钙拮抗药四、其他抗心绞痛药,抗心绞痛药物的分类,舌下含服，经口腔粘膜迅速吸收，F约80%。12分钟起效，310分钟达峰值，维持2030分钟肝中代谢: 谷胱甘肽-有机硝酸酯还原酶，代谢为二（或一）硝酸代谢物和无机亚硝酸盐，与葡糖醛酸结合。排出：肾,药动学,硝酸甘油（ nitroglycerin）,（一）硝酸酯类及亚硝酸酯类,该药口服首关消除明显，F仅8%。,药理作用主要作用为松弛血管平滑肌 1扩张动静脉血管 舒张全身动脉和静脉
4、，降低心肌耗氧量 舒张静脉，减少V回心血量， 降低前负荷、心室充盈度与室壁肌张力 舒张动脉，降低后负荷,存在问题：交感神经反射性兴奋，加快心率，增加心肌收缩力,扩张较大的心外膜血管、输送血管和侧枝血管，尤其在冠脉痉挛时。对非缺血区冠脉无明显扩张作用。,扩张静脉，降低室内压扩张动脉，心室壁肌张力降低,心肌缺血时，心内膜下层血管缺血最严重,2. 扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注,3. 保护缺血心肌组织,硝酸甘油释放NO, 促使PGI2、降钙素相关基因肽等生成和释放，该类物质对心肌细胞有直接保护作用。,1由于扩张容量血管而降低前负荷，降低心室舒张末期压力及容量;扩张小动脉而降低后负荷，降低室壁肌张力
5、及心肌耗氧量。2能舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管和侧枝血管的平滑肌,对阻力血管的舒张作用较弱。 3可使冠状动脉血流量重新分配，使血液从心外膜区域向心内膜下缺血区流动，增加缺血区的血流量。,抗心绞痛的作用原理,作用机制,Ca2+,血管平滑肌舒张,NO,cGMP依赖的PK,SMC 中鸟苷酸环化酶（GC）,cGMP,硝酸酯类药物,谷胱甘肽转移酶,抑制外钙内流或内钙释放,抑制血小板粘附聚集,临床应用,各型心绞痛 用后能中止发作，也可预防发作。急性心肌梗塞 能降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小梗塞范围，尚有抗血小板聚集和粘附作用。心衰 因可降低后负荷。,不良反应1.血管舒张所继发的短时面颊部皮
6、肤发红；搏动性头痛；眼内压升高。2.大剂量：高铁血红蛋白症5.耐受性:连续用药产生耐受，巯基耗竭.,硝酸异山梨酯，硝酸戊四醇酯，单硝酸异山梨酯,常用药物：普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔 阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等,（二） 肾上腺素受体阻断药,能使大多数冠心病人心绞痛发作频率减少，硝酸甘油需用剂量减少，运动耐力显著增加，并能改善心电图缺血性变化。,1. 降低心肌耗氧量 阻断受体抑制心脏，抑制心肌收缩 心绞痛时，CA增多，收缩力、心率增加，血管收缩。耗氧增加。该药增大心室容积，延长射血时间，相对增加心肌耗氧量。2. 改善缺血区供血，使冠状动脉血流量重新分配 ，舒张期延长使血液易从心外膜区域向心内
7、膜下缺血区流动，增加侧枝循环，从而增加缺血区的血流量。,药理作用,普萘洛尔(心得安，propranolol),3其他：改善心肌代谢 本类药物因拮抗受体，可抑制脂肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪酸的含量；改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，减少耗氧。促进氧合血红蛋白的解离，增加全身组织包括心肌的供氧。,临床应用,稳定型心绞痛 可减少发作次数，对兼患高血压或心律失常者更为适用。注意：冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛，不宜应用。因冠脉上的受体被阻断后，受体占优势，易致冠状动脉收缩。,1. 心绞痛,2. 心肌梗死 能缩小梗塞范围，但抑制心肌收缩，应慎重,临床应用注意 普萘洛尔个体差异较大，一般
8、宜从小量开始，久用停药时，应逐渐减量，否则会加剧心绞痛的发作，引起心肌梗塞或突然死亡，可能是长期用药后 受体数量增加（向上调节）。 普萘洛尔与硝酸甘油合用可相互取长补短，如普萘洛尔可取消硝酸甘油所引起的反射性心率加快；硝酸甘油却可缩小普萘洛尔所扩大的心室容积，而两药对耗氧量的降低却有协同作用，还可减少不良反应的发生,（三）钙拮抗药,常用药物：硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，普尼拉明 、苄普地尔等。抗心绞痛作用 阻断钙通道，抑制钙内流1. 降低心肌耗氧量：抑制心肌收缩，减慢心率；扩张外周血管，减轻心脏负荷2. 舒张冠脉：扩张输送血管及小阻力血管，特别是痉挛状态血管， 增加侧枝循环保护缺血心肌细胞：
9、防止钙超载。钙超载可致线粒体能量产生障碍，导致细胞死亡。抑制血小板聚集 不稳定心绞痛与血小板黏附和聚集、冠脉血流减少有关。钙拮抗药可以降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集。,临床应用 各种钙通道阻滞药又具有不同的特点及不良反应，因此临床选药时应予注意。,1. 硝苯地平以扩血管作用为主，主要用于变异性心绞痛，对心肌的抑制作用弱，对伴高血压的患者尤为适用；也用于稳定型心绞痛。急性心梗可以促进侧枝循环，缩小梗死范围。有降压作用，可反射性引起心率加快，增加心肌耗氧量，可与受体阻断剂合用。2. 维拉帕米直接作用于心脏，引起心率轻度减慢。可用于稳定型和不稳定型心绞痛，较少引起低血压，具有抗心律失常作用
10、，特别适用于有心律失常的心绞痛患者。因其抑制心肌收缩力及房室结的传导，故对伴心衰、窦房结或明显房室传导阻滞的心绞痛患者应禁用。,3. 地尔硫卓作用强度介于硝苯地平和维拉帕米之间；对变异型心绞痛，治疗效果好。对不稳定型心绞病疗效也较好。选择性扩张冠脉，对外周血管作用较弱，较少引起低血压因其心脏抑制作用，对伴心衰患者宜慎用。4. 普尼拉明和哌克昔林普尼拉明除具有阻止Ca2+内流作用外，还有儿茶酚胺递质耗竭作用，可用于各型心绞痛的治疗。哌克昔林除具钙拮抗作用外，还有一定的利尿和扩张支气管作用，因而适用于伴有心衰或支气管哮喘的心绞痛患者。,病变部位主要在主动脉、冠状动脉、脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉也有
11、发生。脂肪沉积累及内膜、内膜下层及中层并侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生、出血、血栓形成和钙质沉着。动脉管壁增厚变硬，弹性减弱，管腔缩小，使主要脏器供血不足，所支配器官发生缺血性病变。,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是血管硬化疾病中常见而最重要的一种。,第二节 抗动脉粥样硬化药,血浆中几种脂蛋白 乳糜微粒（CM） 极低度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）,发病机制不明确，多因素参与。与糖尿病、高血压、吸烟、肥胖等有关。,高脂蛋白血症的分型,血浆脂蛋白代谢,防治措施,注意控制饮食，限制热量摄入，提倡低胆固醇，低饱和动物
12、脂肪和相对高的不饱和植物油，避免危险因素如吸烟等，积极治疗相关疾病，如高血压、糖尿病等。应用抗动脉粥样硬化的药物。,抗动脉粥样硬化药,调血脂药抗氧化药多烯脂肪酸类黏多糖和多糖类,【药理作用】,1. 调血脂作用：降低胆固醇和适度降低LDL、VLDL，并适度升高HDL。,HMG-CoA还原酶抑制剂,他汀类,他汀类药物结构与HMG-CoA相似，且与HMG-CoA还原酶的亲和力比HMG-CoA高数千倍，对该酶发生竞争性抑制，使Ch合成受阻。除使血浆Ch浓度降低外，还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加和活性增强，致使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快，并因肝脏合成及释放VLDL减少，
13、导致血浆VLDL及TG下降。HDL的升高，可能是由于VLDL减少的间接结果。由于各种他汀类药物与HMG-CoA还原酶的亲和力不同，所以调脂效应存在差别。,一、调血脂药,调节血管内皮功能 ：提高内皮对乙酰胆碱扩血管作用的反应性抑制VSMC的增殖和迁移，促进凋亡抑制单核细胞与内皮细胞粘附抑制血小板聚集，提高纤溶活性，抗血栓形成,2. 其他作用,（1）调血脂：适合于杂合子家族性和非家族性a型高脂蛋白血症，b和型高脂蛋白血症也可应用；还可用于型糖尿病和肾病综合症引起的高胆固醇血症。对病情严重者可与胆汁酸结合树脂伍用。对纯合体家族性高脂血症难以生效，对高三酰甘油血症疗效不显著。（2）肾病综合症：对肾功能
14、有一定的保护和改善作用。此作用除与调血脂有关外，也可能与他汀类抑制肾小球膜细胞的增殖和延缓肾动脉硬化有关。（3）血管成形术后再狭窄：他汀类对再狭窄有一定的预防效应。（4）预防心脑血管急性事件：他汀类能通过增加AS斑块的稳定性或使斑块缩小而减少脑卒中或心肌梗死的发生 。（5）还可用于缓解器官移植后的排斥反应和治疗骨质疏松症。,【临床应用】,【药理作用】,阻断了胆酸的肠肝循环促进胆固醇向胆酸的转化。胆酸是胆固醇在肠道吸收所必需的因素。胆酸的缺乏将抑制外源性胆固醇的摄取。,通过促进内源胆固醇的代谢和抑制外源胆固醇的吸收而降低血中LDL和胆固醇的水平。,为碱性阴离子交换树脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基
15、苯的共聚物，亲水而不溶于水。,考来烯胺（cholestyramine，消胆胺、降脂树脂1号）,胆汁酸螯合剂,胆固醇 胆酸,考来烯胺,7-羟化酶,胆酸,考来烯胺,排出体外,肝脏,排入肠腔,二者结合,激活，促使胆固醇合成胆酸,阻断胆酸肝肠循环,减少胆固醇摄取,【临床应用】,a型高脂血症和AS，尤其适用于LDL升高的杂合子家族性高胆固醇血症。常与氯贝丁酯合用。也用于黄疸时的皮肤瘙痒和洋地黄中毒。,【不良反应】,胃肠道反应 碱性磷酸酶增加和转氨酶活性增高 暂时脂肪痢 大剂量 影响脂溶性维生素、叶酸等的吸收 长期应用时,氯贝丁酯clofibrate （安妥明）,药理作用 1. 显著降低血中的VLDL和T
16、G水平，VLDL降至最低时，可伴有LDL升高。 机制： 通过激活脂蛋白酯酶，使血中VLDL和甘油三酯分解为脂肪酸和甘油，被脂肪组织摄取，并被合成为甘油三酯贮存于脂肪组织。2. 轻度抑制Ch在肝的合成，固有较弱的降Ch作用。,降低TG和VLDL的药物,偶有恶心、腹胀、乏力、脱发、皮疹和肌炎样综合征，也可见肝功异常及增加胆结石的形成。,【临床应用 】,【不良反应】,、型高脂血症。,【药理作用】,1. 较大剂量 降低血浆TG、VLDL水平 长期用药 降低LDL和Ch水平，减少 肝合成VLDL和LDL生成。 机制 减少脂肪组织中的cAMP，使依赖cAMP的甘油三酯酶活性降低，脂肪组织分解减少，释入血中
17、的游离脂肪酸减少，继而肝合成甘油三酯减少。,烟酸（nicotinic acid）,2. 促进胆固醇经胆汁排泄，并妨碍胆固醇的酯化。3. 适度提高血中HDL水平.,【临床应用】,、型的高脂血症 主要用于饮食控制无效，又有危险的高脂血症患者。糙皮病 低剂量,【不良反应】,刺激胃肠道，加重消化性溃疡，并引起转氨酶升高皮肤瘙痒和潮红 与前列腺素介导的扩血管作用有关，小剂量乙酰水杨酸可减轻之。,普罗布考VE,抗氧化剂,鱼油1. 对血脂作用 降低血中TC、TG及升高HDL的作用；2. 对血小板和血管壁作用 影响AA代谢，使TXA2水平下降，抑制血小板活性，延长出血时间。,三、多烯脂肪酸类,3. 对内皮细胞的作用 产生PGI2和PGI3，能舒张血管和抑制血小板聚集，刺激内皮细胞分泌EDRF，减少PDGF。4. 对平滑肌细胞的作用 通过对内皮细胞的作用，减少血小板合成和释放血小板因子-4及-血栓素球蛋白，从而抑制平滑肌细胞向内膜迁移和增殖。,四、类肝素多糖药物 硫酸粘多糖类药物有调血脂，保护血管内皮，防止脂质浸润或沉积于动脉血管壁的作用，其中硫酸软骨素A对AS的防治作用好，能明显改善冠心病患者的心绞痛症状，并降低血清胆固醇和TG水平。另外还有如藻酸双酯钠（PSS）、糖酐酯、冠心舒等。,
