1、1,新药药理毒理申报要求 - 主要药效学研究要点与设计 - 资料撰写要求及存在问题 程鲁榕 (仅代表个人观点),2,一、概述 二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在的问题 四、小结,主要内容,3,一、概述 二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在的问题 四、小结,主要内容,4,药理毒理研究申报资料项目 药理毒理研究资料综述。主要药效学试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。动物药代动力学试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全
2、身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。,5, 新药评价的核心 毒 理 学 药 理 学 药 学 （临床安全性） （临床药理学）,安全,有效,质量可控,6,是否有效 为何有效 吸收 分布 转化、排泄 量效关系 体内变化规律 时效关系 优选给药方案 毒理研究参考 临床合理用药 药理毒理研究 试验设计参考 （组方的必要性）,药理学,主要药效学,药代动力学,作用机制,7,- 致癌性 遗传
3、毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏性 依赖性、免疫（原）毒性 光毒/敏性 寻找毒性/无毒性剂量、时间、强度、症状、靶器官 及其可逆性等，为临床方案提供参考、预测潜在毒性 制订临床防治措施，保证受试者安全,毒理学,局部用药毒性,全身用药毒性,急性毒性,长期毒性,特殊毒性,目的,一般药理学,8,药理毒理与药学互为支撑,药学研究是基础 药理毒理是支撑 药学：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等,9,药理毒理互为参考,药效为其他药理毒理研究的基础 毒理试验设计必须依据药效参数 试验数据互为依存、互为参考 最终评价必须结合临床综合考虑,10,药理毒理为临床研究搭桥 药理毒理研究设计必须着眼
4、临床 药理毒理研究最终是服务于临床 - 为临床研究提供必不可少的依据 - 可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床,11,一、概述 二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在的问题 四、小结,主要内容,12,新药非临床药效学研究技术要求新药（西药）临床及临床前研究指导原则（1993）中药新药研究指南（1993）抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则 （2006）细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则（2006）人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（2008）人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（2008）人用单克隆抗体质量控制技术指导原则（200
5、8）国外参考指导原则- 不同治疗领域的指导原则 http:/ 相关药效的电子刊物,13,新药非临床药效学研究技术要求 GLP要求？,14,理想的新药稳定和优良的药学特性良好的药效学明确的作用机制可接受的安全性范围适宜的药动学特征 - 适中的溶解度和蛋白结合率 - 良好的生物利用度 - 预期靶标分布、代谢稳定性好 - 合适的体内时程 - 多酶介导代谢且无明显的酶诱导/抑制 代谢产物无毒性或毒性低,15,16,药物背景 - 结构/组分 - 可能的作用机制 - 理化特性 同类药背景 参考指南、文献 - 相关模型、试验数据 - 最新报道、说明书 必要的沟通管理/技术- 方法、模型,背景调研,17,前期
6、试验的预定目标确定正确的疾病名称定位临床目标- 治疗、预防、辅助 了解疾病特点：轻重、缓急 常规治疗：手术、药物、联合 临床评价：中期、终点指标 周期：短期、长期、反复 阶段性调整：数据分析、评价,确定临床目标,18,正确的疾病名称 疾病名称已过时，定位不准确 例：脑血管疾病 明确疾病的类型，分级等 中国脑血管病防治指南 例：治疗急、慢性风湿性关节炎引起的关节疼痛等症。 - 目前分类已无急、慢性风湿性关节炎的疾病分类。,确定临床目标,19,正确的疾病名称 镇痛药 解热镇痛抗炎药 抗偏头痛药 麻醉性镇痛药 其他镇痛药,临床目标,20,正确的疾病名称 治疗精神障碍药 精神兴奋药 抗精神病药 抗抑郁
7、药 抗躁狂药 镇静催眠、抗焦虑药,临床目标,21,了解疾病最新治则了解疾病常规治疗方法 手术、局部、全身 HIV、TB 治疗趋势 抗生素 耐药菌某些疾病，如脑中风的具体疾病分类、分期、分型，或中医证候等,临床背景,22,临床适应证/功能主治的定位 了解病例选择的难易 了解疾病周期 了解临床的可操作性 指标评价的难易程度,明确临床定位,23,例1：治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等 评价：适应证过宽，
8、药效无针对性例2：用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。 评价：缺乏研究数据支持。适应证仅限“稳定性劳累型心绞痛心血瘀阻证”。,明确临床定位,24,给药途径 - 拟临床途径 替代说明理由 剂量设计 - 最低有效剂量及其范围 - 剂距设置- 量效、时效关系观察指标 特殊要求 - 抗肿瘤药: 23次 - 抗菌药：临床分离菌,试验方案,25,药物：工艺稳定/中试产品 批号：有效期溶媒选择：根据物理化学特性 - 特殊溶媒/辅料：对照药物配置 - 配置过程描述(水不溶、光敏感等） 特殊剂型（外用、缓控释等）,受试药物,26,原料与制剂 一般制剂 尽量使用临床拟用制剂 容积受限 溶
9、媒/辅料不影响制剂吸收 可用原料药/浸膏等特殊制剂 如注射剂、脂质体、乳剂、缓控释等 根据动物生理 专用制剂,受试药物,27,质子泵抑制剂奥美拉唑 结构属苯并咪唑类，具有亚磺酰基 水和酸中溶解稳定性差 遇酸、光分解 选择辅料：对主药稳定性的影响？ 溶媒影响：甘露醇、木糖醇有一定活性,溶媒/辅料影响,28,合格证饲养条件常用的、有参考背景的尽量采用多种动物 2种动物、2种模型 一种：理由? 必要的筛选,试验动物,29,临床用药人群用药人群：成人、儿童、孕妇、老人了解疾病病理/生理特点确定动物选择范围 性别 年龄段 孕妇 儿童,试验动物,30,动物模型原则：尽量选择公认的、先进的、与人类相关的病理
10、模型根据疾病、用药人群考虑以下因素：- 动物与人之间的PK差异- 动物与人之间的受体差异- 与人类疾病相/似反的病生理特点,试验动物,31,根据试验目的 - 阴性、模型、溶媒对照 阳性对照：选择依据？ 阳性结果? 比较优势：原途径/剂型对照,对照组,32,生化、生理效应预期目标的疗效作用强度- 量效、时效关系确定最适宜的给药途径、方法作用机制：作用部位和机制,试验指标,33,研究结论- 支持拟定临床目标 适应证：有效性 作用机制与同类药比较 优势/特点,试验关注,34,方法的确定 - 细胞 - 受体/亚受体 - 基因 - 整体与已知作用机制的药物比较 - 优势 - 劣势,作用机制,35,动物是
11、否合适，模型是否可靠，有无动物种属之间的差异选择指标的灵敏性、特异性和可靠性阳性药选择- 作用机制、疗效相似效应出现时间、持续时间及作用强度统计学差异与生物学差异- 样本限制 结合临床目标评估进入临床的可能性,结果分析与评价,36,创新药 不可预知性风险 阶段性方案设计研讨 阶段试验结果研讨 及时调整研发方案 疗效与适应证要求的匹配,37,慢性病安全急性病快速、有效癌症靶向抗生素耐药症状长效,必要的调整,38,39,常见问题 - 适应证/功能主治宽泛 模型选择与适应证不符 - 选择指标未针对适应证 结果不支持目标的定位 - 复方制剂的关注点,40,XXX 治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治
12、疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。,适应证宽泛,41,XXX 功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛，惊风，虚汗药效针对差资料科普性丸剂- 剂型,功能主治宽泛,42,XXX 功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多 临床定位过于宽泛，定位不明确 - 药效简单，缺乏针对性,功能主治宽泛,43,XXX 适应证：
13、治疗绝经后骨质疏松症药效学试验：预防给药 维A酸/糖皮质激素模型 补充：去卵巢大鼠模型 高转换型骨质疏松模型 - 去卵模型动物试验周期长,模型选择未针对适应证,44,XXX 适应证：治疗肺癌药效：- 与适应证相关的重要模型？（裸鼠） 结果未显示明显抗肿瘤活性- 作用机制不明确 现有试验资料支持临床研究？,模型选择未针对适应证,45,XXX功能主治：解毒、消肿、止痛、收敛生肌 治疗皮肤损伤药效学：皮肤损伤模型创面愈合评价：不足以证明其目标设定 1) 抑菌作用 2) 对毛细血管的通透性 3) 抗渗出作用 4) 创面组织含水量测定,模型选择未针对功能主治,46,XXX治疗过敏性鼻炎 - 抗过敏试验仅
14、1个模型 抗炎试验仅1个模型- 剂量：量效/时效关系？- 溶媒：乙醇- 对照？- 阳性对照药：选择理由？,试验项目不充分,47,XXX 适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）药效不支持治疗肠易激综合征的有效性- 补充动物药效试验对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响与5HT3、5HT4、M1等受体关系的相关试验。,选择指标未针对适应证,48,XXX 适应证：治疗肝癌 药效学：移植性S180肉瘤模型：40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：30% 生命延长率：28% 定位：肝癌治疗？ 辅助治疗？ 指标改善？,结果不支持目标的定位,49,XXX注射液 1
15、.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍。2.急性颅脑损伤。近期效果：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组远期效果：缺乏药效试验适应证：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,结果不支持目标的定位,50,51,复方烧伤膏 烧伤创面和慢性溃疡创面愈合 （糖尿病、褥疮、静脉性溃疡） A药（黏液溶解剂）未报道用于该适应证 B药（局部麻醉/心血管药） 非常规烧伤用药 深度烧伤疼痛 - 必要性？ 开放性创面- 过量的安全性？,复方制剂的组方合理性,52,中药、天然药物和化学药品复方制剂 抗炎镇痛+激素+利尿+中药 针对肿瘤晚期的症状 - 临床定位 - 适用人群 中药复方注射剂拆方试验 - A组分
16、与B药的药效无明显差异 配方比例的确定依据？,复方制剂的组方合理性,53,应注意的问题受试药物与临床用药的工艺不一致 未说明，又未提供比较试验剂量单位不一致 灌服： mg(g)/kg体重 外用药： mg(g)/cm2体表面积 建议最好列出两种剂量表示单位设计注重获得最佳疗效剂量，忽略评价的互相关联和综合评价 - 可能影响安全范围的评价,54,应注意的问题使用特殊溶剂未设对照组 设置的阳性对照药未显示药效作用剂量组设置少- 量效关系？ 未提供具体数据-以图代替未进行统计学处理或未交代统计方法 通过申报资料整理，发现问题及时补救,55,一、概述 二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在
17、的问题 四、小结,主要内容,56,SFDA: 新药申报资料的撰写格式与内容要求指导原则，药理毒理研究资料撰写要求 2005年化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则药理毒理研究资料综述化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则对主要研究结果的总结及评价中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药理毒理研究资料综述中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则对主要研究结果的总结及评价,57,CDE推行：规范的申报资料质量管理体系 Good Dossier Practices - GDP 基本要素 熟悉法规、有专业、责任心强 沟通协调能力强，学科间黏合剂,树人,58,CD
18、E推行：规范的申报资料质量管理体系 Good Dossier Practices - GDP 基本要素 试验数据：科学设计与监察审核 资料撰写：指南要求与科学评价 体系建立：内部质控与专家审核,管事,59,良好申报资料质量体系 Good Dossier Practices- GDP 强调研发的全过程管理 如：前期调研、立题论证、研究方案,研究方案实施过程数据评价资料管理,推进注册进程有助沟通交流降低申报成本,规范申报资料的目的,60,申报资料符合要求 - 申报项目的完整性 - 试验设计的科学性 - 研究评价的客观性 - 资料整理的规范性,61,- 申报资料的完整性申报含与已知潜在药物依赖性类似
19、的 结构/成分：如吗啡、罂粟壳 遗漏了立项或依赖性试验 - 重新立项 - 依赖性试验资料 补充时限 ？,例,62,- 申报资料的完整性关注：与已上市药品属同类结构/成分的 药品近期在临床发现的潜在毒性申报前未注意跟踪 -要求补充免疫毒性试验资料或相关文献 -如有充分理由不进行试验，资料中应阐述未进行试验的充分理由,例,63,- 申报资料的完整性 例如 结构/药材 - 光毒性 - 光毒性试验 例如 结构：心、肾毒性 长期毒性- 针对指标,例,64,- 申报资料的检查 了解临床用药人群，确认试验针对性儿童用药:关注试验动物的选择 成年动物试验的替代？ 可能要求： -重新补充幼年动物长毒试验,65,
20、- 申报资料的检查 SFDA - 国食药监安2006587号 推进实施药物非临床研究质量管理规范 自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研 究必须在经过GLP认证的实验室进行。范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂 ；中药注射剂 。,66,2011年8月 药审中心召开会议，讨论新药非临床安全性评价执行GLP要求的相关问题一致认为 随着国家加大新药非临床研究技术平台发展建设的力度，业经国家认证符合GLP标准的机构已达数十家，并陆续有更多的机构申请国家认证。我
21、国新药非临床研究日趋规范，非临床安全性评价试验在经过认证的GLP实验室中进行的客观条件已经具备，故在我国，非临床研究应遵循GLP要求。,67,主要药效试验 长期毒性试验 药理毒理研究资料综述,要点与问题,模板,68,主要药效学 试验资料及文献资料,69,主要药效学试验撰写要点主要药效学：体外、体内、作用机制 整理可考虑按以下顺序排列： 封面目录摘要体外药效学试验 - 1、2、3体内药效学试验 - 1、2、3作用机制研究 - 1、2、3小结,70,各药效试验 摘要约200字,基本格式,试验1,试验2,试验3,目 录,摘要,各试验分别书写,各文献书写随后,71,封面：根据具体增减 注册类别：化药
22、？类 XXX试验资料及文献资料资料X 委托单位：试验单位：试验负责人：试验参与者：资料整理者：试验起止日期：原始资料保存地点：联系人姓名：联系人电话：药品注册申请人名称： 药品注册申请人地址与联系电话： 原始资料保存单位：,72,主要药效研究,各试验总结,先体外后体内,先重要后次要,73,摘 要如药效试验分别归纳，可就每一药效试验结果进行摘要，内容控制在200300字，提炼药效试验结论性结果。多药效试验摘要归纳小结，可将各药效试验结果分别摘要。 例：本实验观察了XXX胶囊灌胃给药的药效作用，结果表明：剂量在2、4、8 mg/kg剂量时：1）麻醉开胸犬冠脉流量及心肌耗氧量试验的中、高剂量组具有剂
23、量依赖性地减少心肌耗氧量的作用。2）大鼠急性心肌梗死模型试验结果表明：定量组织学测定显示各上述剂量组可呈量效关系地减轻大鼠冠脉结扎后心肌梗死程度，并可缩小心肌梗死范围，显示了较好的治疗作用。其作用机制可能是通过,74,主要药效学试验结合功能主治/适应证 阐述选择试验模型的依据，即是否与功能主治/适应证相关、公认的、符合实验要求的。 如动物或模型与临床相差大 - 参考价值 - 临床误导,75,主要药效学试验药物配制与浓度 实验动物 - 种属与品系：选择理由 - 性别与数量： 雌、雄各半，一种性别？ 各组小动物数至少为10只； 大动物或特殊模型动物约68只,76,主要药效学试验剂量设置 受试药和阳
24、性对照药剂量设置依据 动物之间剂量换算公式和具体计算过程 原则应反映量效/时效 列表：剂量分组、动物数量和给药途径等,77,表1 XXX胶囊的剂量设置分组,78,主要药效学试验实验对照 - 要求阴性/溶剂、阳性对照 - 根据需要：模型、原剂型对照组等给药途径及给药容积 - 拟临床途径 - 替代途径：如小动物喷雾或口含 - 给药容积：符合动物的生理限度,79,主要药效学试验实验结果 - 针对不同试验 文字+表格、图像、照片等 - 结合功能主治/适应证 评价药效与临床疾病的相关性 分析药效特点、起效剂量/时间、有效剂量范围、作用强度、量效和/或时效关系 分析不同动物之间的药效差异 阐明可能原因及对
25、有效性评价的影响 - 作用机制研究，可结合药效评价,80,主要药效学试验 结论 - 方法确认评价 - 体内、体外药效对立题的支持 - 与同类药比较特点及优、劣 对结果做出充分的科学、合理评价 发现问题，及时调整补充。,81,长期毒性 试验资料及文献资料,82,长期毒性试验撰写要点观察动物在给予超过动物和/或临床有效剂量的数倍或数十倍以上，及临床用药周期34倍时的毒性反应。设法发现引起/不引起毒性反应的剂量、量效关系、中毒表现和程度、耐受性、毒性靶器官或组织及可逆程度等，预测临床研究中可能出现的毒性及安全问题。制定针对严重毒性的防治措施或避免某些特殊疾病的使用，降低临床风险,83,目录 根据具体
26、情况增减例如：大鼠长期毒性试1 1 大鼠26周长期毒性试验 50 1.1 试验安排 1.2 试验条件 2 毒代动力学 59犬长期毒性试验60 1 犬40周长期毒性试验100 2 毒代动力学110,84,摘 要每一试验的摘要内容一般可控制在200- 300字。提炼重复给药毒性试验的结论性结果。一般包括2种以上动物，多为大鼠、犬、猴，可依次顺序表述。 例：大鼠连续24周（2周恢复期）经口灌服XXX 100、300、900 mg/kg/天，仅发现900 mg/kg/天组的雌性与雄性大鼠的食物消耗降低、体重增加减缓。无毒性反应剂量水平(NOAEL)为300 mg/kg/d。重复给药后的暴露程度为：在9
27、00 mg/kg/d给药组中，雄性大鼠的AUC0-24为207561706 ng.hr/mL，雌性大鼠为168761096 ng.hr/mL。犬连续26周,85,1.目的 例：本研究目的旨在评价治疗肿瘤药物 XXX 对于雌性与雄性大鼠，在连续24周（和2周恢复期）经灌服后的潜在毒性及重复给药后的暴露程度2.试验声明 是否执行药品非临床研究质量管理规范，提供证明文件,86,剂量设置剂量设计依据：预试验剂量范围摸索 参考药效或其他试验 一般至少设3个剂量组。毒性较大，安全范围窄的药物-更多剂量组基本原则 高剂量：部分出现毒性反应，甚至个别死亡（不超过20%） 低剂量：等于或略高于有效剂量（以敏感动
28、物判断为佳），但不应出现毒性 中剂量：介于以上两者之间，允许出现轻微毒性,87,试验周期临床需反复和长期使用 慢性疾病 一年内间断使用 局部埋植长期植入体内的药物等 按最长给药时间设定 即啮齿类- 6个月 非啮齿类- 9个月,88,结果分析与结论何剂量、何时出现毒性，是否与药物剂量相关？描述无毒性反应剂量、靶器官。根据临床症状、检测指标，结合病理组织学改变等，推测靶器官、中毒可逆程度和延迟性毒性。难以判断时，如不同动物毒性反应或靶器官的差异，应结合药代和毒代或已知同类化合物比较分析，并结合药效和其他研究推测可能原因（必要时补充试验）。根据结果，为下一步的试验和临床试验提出建议和应注意的问题。,
29、89,问 题仅考虑临床人用剂量，忽略了动物药效的有效剂量 -毒性试验剂量低于药效剂量 设计剂量时要兼顾两方面 仅设2个剂量组，低剂量组为有效剂量，由于剂距设计较宽，高剂量组出现明显毒性，甚至动物全部死亡 - 未找到安全剂量范围 无预试验：毒性较大的药物，如细胞毒类的、安全范围窄的试验失败,90,问 题给药周期设置过短忽略了临床疾病的特点和用药的一般规律 特殊的给药途径未详细描述给药方法以及如何保证剂量准确 如吸入、皮肤、腔道等途径特殊剂型如某些缓释制剂要求完整剂型给药才能达到释药特征（大动物）关键病理检查不重视，无专业人员报告或描述不详细，甚至个别提供的病理组织学照片张冠李戴,91,XXX 镇
30、痛长毒仅进行了45天周期不支持用药15天 - 补充更长周期的长毒,92,重视试验结果的综合评价专业人员和有经验的资深的专家共同进行科学分析并得出结论毒性结果复杂，存在难以解释的矛盾结果，更需要专业人员根据专业知识和毒理研究的经验，排除动物自发性的疾病，结合历史背景数据或已有的毒理试验数据库数据，根据剂量毒性反应的关系、病理组织学的观察、毒代动力学等结果，推测毒性发生的可能原因。,93,长毒发现 - 雌性犬肝脏重量的平均绝对和相对(体重) 数值增加，与剂量 50、100 mg/kg/d呈剂量相关性。经过分析认为肝脏重量的增加并不被认为是毒性作用，因变化数值很小，且没有发现肝病理组织学改变，且所有
31、犬的肝脏绝对重量都在犬同样条件下的早期8周研究的历史对照范围内。 - 雄性动物的肾上腺的平均相对(体重)重量减少约23% 并与剂量相关 ，而雌性动物减少20%，但无剂量相关性，且无统计学差异。由于并不伴有相关的肉眼或显微镜的组织病理学改变，而且动物个体肾上腺的所有绝对重量均在同等试验方案下的早期8周研究的历史对照范围内，故认为与药物无关。,94,药理毒理研究资料综述,模板,95,药理毒理研究资料综述的基本原则,药理毒理研究资料综述,药学研究,药理毒理研究,临床关心问题,96,结合功能主治/适应证、用药特点、人群、周期注意各试验结论的相互衔接、融会贯通，注意结合立题依据的评价注意发现和分析各试验
32、间的相关性和矛盾问题，针对矛盾问题分析、解释或寻找依据，进行综合分析、评价。对发现的问题及时补充必要的试验。结合上市同类药的有效和安全性，综合比较，利弊权衡，寻找申报药物的特点（优/劣），提出支持临床试验的充分依据和临床试验中应该注意的问题。预测其临床开发前景。,基本原则,97,各试验归纳顺序按申报项目排序提供清晰的表格数据，辅以图示分别归纳：主要药效学作用机制一般药理学试验药代动力学试验急性毒性试验长期毒性试验 三致试验 ,98,需注意的问题 避免将各试验结果罗列而不进行前后试验之间的关联性分析和评价关注：各试验之间的结论是否有矛盾？ 例1：如一般药理大鼠出现腹泻 长毒大鼠未发现 分析：适应
33、性反应？ 2种动物都出现？ 对临床参考的意义？,99,各试验间的剂量设置是否符合评价要求？ 例2：长毒剂量设置 如高剂量设置低于药效有效剂量 - 分析药物剂量设计的合理性 重新调整方案补充试验？结合2种动物的毒性结果分析评价毒性结合临床疾病，权衡利弊，考虑研发风险,100,XXX 药效学：试验项目较少，2个剂量组 、动物数均不符合要求一般药理：剂量偏低；动物数、组别（2个剂量）均不符合要求。未提供机能协调试验。长毒：2个剂量；未提供病理检查和照片，检测指标偏少 不支持临床前安全性和有效性,101,结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？ 如毒性较大的药物: - 含大毒药材 - 治疗慢性疾病、用于
34、儿童/孕妇等 考虑其有效、安全，权衡利弊 - 与已上市药比较，有无优势？ - 能否保证受试验者的安全？ 如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如肝或神经毒- 临床试验？,102,XXX 注射液 心脏疾病 一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，药后5min内死亡长毒：大鼠安全范围 2倍 犬为1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 毒性与药效剂量接近，毒性明显- 安全范围窄，保证临床试验的安全性？,103,一、概述 二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在的问题 四、小结,主要内容,104,缜密的设计方案规避研发的误区,了解临床,结合药物,权衡利弊,熟悉法规,105,调研,立题检验,设计,综合,临床生产,立题设想,实施,利弊,评价,非临床研究,106,谢谢!,laura407sina .com,
