1、,付彩云生命科学学院,抗恶性肿瘤药,少女铭铭腿上的恶性肿瘤大如西瓜,身患罕见恶性肿瘤疾病嗅神经母细胞瘤(ENB)的法国妇女香塔尔-赛比尔,惊！168斤农妇肚中藏了91斤重巨大肿瘤,象人肿瘤所苦二十年,http:/ 概述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。,一、概况,发病因素包括内源性与外源性两类。外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；内源性因素
2、则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。,二、治疗方法,三、肿瘤的三种细胞,分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害,四、恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控侵略性生长转移,第二节 抗肿瘤药物的作用机制,抗肿瘤作用的细胞生物学机制抗肿瘤药物作用的生化机制,肿瘤细胞的特点：,与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而
3、与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。,肿瘤细胞的组成：,增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。非增殖细胞群：包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。,生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。,增殖周期中的细胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准
4、备时期2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,抗肿瘤作用的细胞生物学机制：,肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期 ）。肿瘤细胞从一次分裂结
5、束到下一次分裂结束（即一个细胞周期）历经4个时相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有丝分裂期（M期）。G1/ S期、S/G2期和G2/ M期的交界存在控制点（check point）。细胞周期的运行与否，能否按序完成细胞周期生化事件，受控于精密的细胞周期调控机制。抗恶性肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒作用，并延缓细胞周期的时相过渡。,根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）周期特异性药物（cell cycl
6、e specific drugs）,周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）,直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。,周期特异性药物（cell cycle specific drugs）,仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的
7、作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。,抗肿瘤药物作用的生化机制：,1、干扰核酸生物合成：药物分别在不同环节阻止DNA的生物合成，属于抗代谢物。 2、直接影响DNA结构和功能：药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA复制和修复功能 3、干扰转录过程和阻止RNA合成：药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，属于DNA嵌入剂。4、干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核蛋白体的功能或影响氨基酸供应。,第三节 常用抗肿瘤药的作用与应用特点,一、干扰核酸生物合成的
8、药物二、直接影响DNA结构和功能的药物三、抑制蛋白质合成的药物四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物,一、干扰核酸生物合成的药物,干扰核酸生物合成的药物：S期抗叶酸类：甲氨喋呤；抗嘌呤类：6-MP（ 6-巯嘌呤）；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），使二氢叶酸（FH2）不能还原为四氢叶酸（FH4）。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而
9、作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。,临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎： 10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h3日，加用醛氢叶酸（救援疗法）其他：鞘内注射,不良反应：消化道症状骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）,是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸
10、转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。对S期有效。,6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。,5-氟尿嘧啶（5-FU）,尿嘧啶 5-氟尿嘧啶,药理作用：S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，
11、也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。,临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。,羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU）,抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的
12、敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。,阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C）,抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应,几种药物阻断DNA合成作用环节MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷,烷化剂：氮芥；环磷酰胺
13、；噻替哌；白消安；顺铂抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；喜树碱类：,二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物,药理作用：在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。,环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,药动学：口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17%31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出
14、，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。在肝及肝癌组织中分布较多。,临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。,顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP）,与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与博来霉素及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。,博来霉素（平阳霉素，bleomycin, BLM）,能与铜或铁离子络合，使氧
15、分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。,丝裂霉素C（mitomycin C, MMC）,化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。,喜树碱类,喜树碱（camptothecine）和
16、羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase )，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。,喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿 ，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。,干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；影响转录的药物：阿霉素、放线菌素D等,三、抑制蛋白质合成的药物,L-门冬酰胺酶（L-
17、asparaginase，ASP）,L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。,从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道
18、反应，也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯碱（harringtonine）,阿霉素（多柔比星,doxorubicin, adriamycin,ADM）,能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。,周期非特异性药物。插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DN
19、A分子前进 阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感。,放线菌素D（dactinomycin, DACT）,长春碱类紫杉醇类鬼臼毒素类,四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物,长 春 花,长春碱类,主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。
20、是作用于M期的药物。,VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。,短叶紫杉或红豆杉的树皮中提取。对耐药细胞有效。机理：与-微管蛋白结合，稳定微管结构而抑制其解聚，持续阻滞细胞从有丝分裂中期转向后期，使细胞停止于GM期。对卵巢癌和乳腺癌疗效独特。不良反
21、应：骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。紫杉醇的过敏反应可能与赋形剂聚氧乙基蓖麻油有关。,紫杉醇类,鬼臼毒素类,鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。,
22、嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化,MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成,Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能,门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成,5-FU：抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结,长春碱：抑制微管的功能,放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成,叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氢叶酸还原酶,MTX,5-FU,目前，化疗药物的应用
23、使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。,五、肿瘤生物治疗,随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。以周期素、
24、端粒酶、Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。,肿瘤生物治疗主要策略：,增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。,第四节 常用抗肿瘤药物的合理应用,耐药性毒性反应大,一、化疗的存在的问题,天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。,1. 耐药性及耐药机制,多药耐药性（multidrug re
25、sistance，MDR）多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,耐药机制：1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细 胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵 出细胞外。,3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗 代谢作用。4、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的DNA， 使障碍肿瘤细胞凋亡。,（1）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤
26、其是烷 化剂，抗代谢药多见） 毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,（2）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性,（3）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤,在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则：联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。,二、联合用药的选择,另外根据抗
27、肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。,对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。,从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,The end,
