1、胶囊剂工艺验证风险评估报告文件编码：STP/ZL/FX/007/00胶囊剂工艺验证风险评估1 概述根据药品生产质量管理规范 （2010 年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定” ，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的 ISPE 基准指南:基于风险评估的药品生产 。1.1 工艺验证风险评估目的1.1.1 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。1.1.2 验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以
2、控制风险，减少风险。1.1.3 通过验证后的培训分享已知的风险。1.2 评估小组成员与职责表 1 评估小组成员与职责表姓 名 部 门 职 务 主要职责要求总经理办 验证委员会主任 提供质量风险管理所需的资源；审核批准系统影响性评估报告。质量部 部长对风险评估过程实施管理；组织实施质量风险管理活动；编制相应的质量风险管理报告。生产部 部长 参与风险评估及确认与验证工作中药提取车间 主任 参与风险评估及确认与验证工作固体制剂车间 主任 参与风险评估及确认与验证工作工程部 设备主管 参与风险评估及确认与验证工作质量部 QC 主任 参与风险评估及确认与验证工作质量部 QA 人员 参与风险评估及确认与验
3、证工作1.3 评估依据1.3.1药品生产质量管理规范 （2010 年修订）及附录（原料药） ；1.3.2基于风险评估的药品生产 （国际制药工业协会（ISPE）发布） ；1.3.3确认与验证风险评估管理规程 。2 工艺验证风险评估方法2.1 工艺流程图2.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图NOYES中药饮片配 料过 滤浓 缩精 制D 级洁净区提 取溶 剂浓 缩收 膏 收挥发油冷库或净料库质量检查处 理减压干燥粉碎过筛2.1.2 胶囊剂生产工艺流程图内包装材料总 混称量、配料干 燥胶囊填充整 粒制 粒入 库外包装其他辅料D 级洁净区外包装材料混 合制软材粘合剂或湿润剂铝塑包装原辅料2.2 确认
4、关键质量属性（CQA）2.2.1 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。2.2.2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。2.2.3 关键质量属性的判定关键质量属性的判定结果见下表所示。表 2 关键质量属性评估表序号 工艺过程 操作单元 产品名称 质量属性 影响分析 关键/非关键1 制 水 纯化水制 备 纯化水 电导率 有一定的影响 非关键2 中药饮片粗碎 粗碎 粗 粉 粒度 影响提取效果，或根据工艺要求 关键/非关键3
5、煎煮 煎煮液 性状 产品失效 关键4 回流 回流液 性状 产品失效 关键5 渗漉 渗漉液 性状 产品失效 关键6提 取水蒸气蒸馏 蒸馏液 性状 产品失效 关键7 性状 产品失效 关键8浓缩 浓缩液/ 浸膏相对密度 产品成分比例错误或无影响 关键/非关键9减 压浓 缩收膏 浓缩液/ 浸膏 微生物 限度 产品失效 关键10 醇沉 上清液 性状 无影响 非关键11 性状 产品失效 关键12乙醇回收，浓缩 浸膏 相对密度 产品成分比例错误或无影响 关键/非关键13水 提醇 沉（精制）收膏 浸膏 微生物 限度 产品失效 关键14 水沉 上清液 性 状 无影响 非关键15 性 状 产品失效 关键16浓 缩
6、 浸 膏相对密度 产品成分比例错误或无影响 关键/非关键17醇 提水 沉（精制）收 膏 浸 膏 微生物限 度 产品失效 关键表 2 关键质量属性评估表（续前表）序号 工艺过程 操作单元 产品名称 质量属性 影响分析 关键/非关键18 性 状 产品失效 关键19减 压干 燥 浸膏干燥 干 膏水 分 对产品质量有一定 的影响 关键/非关键20 灭菌粉粉 碎过筛 细 粉 粒 度 影响产品质量 关键21粉 碎过 筛 干膏粉碎过筛 细 粉 粒 度对产品质量有一定的影响 关键/非关键22 水 分 产品失效 关键23制 粒 胶囊剂制 粒 干燥颗粒粒 度 对产品质量有一定的影响 关键/非关键24 总 混 固体
7、制剂总混 总混颗粒 或药粉 颗粒或药粉均匀度 产品失效 关键25 装量差异 产品失效 关键26胶囊填充 胶囊填充 填充胶囊崩解时限 产品失效 关键27 密封性 产品失效 关键28铝塑包装 铝塑包装 铝塑包装产品外 观 对产品质量有一定的影响 关键/非关键29 外包装 外包装 成品 包装质量 不影响产品的安全性或有效性 非关键2.3 确认关键工艺参数2.3.1 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。2.3.2 关键工艺参数的确定关键工艺参数的判定遵循失效模式与影
8、响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：2.3.2.1 风险识别：识别可能影响产品质量的风险。2.3.2.2 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。2.3.2.3 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。2.3.2.3.1 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为 5 个等级，如下：表 3 严重程度的 5 分制严重程度（S） 描 述 得分毁灭性 此风险对工艺安全及其重复性或者对产
9、品质量有毁灭性影响。 5严重 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。 4中等 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。 3微小 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。 2可忽略 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。 12.3.2.3.2 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级：表 4 可能性程度的 5 分制可能性（P） 描 述 得 分经常发生 几乎每次都可能发生 5很可能发生 发生频率为每一年一次 4可能发生 发生频率为每五年一次 3不太可能发生 发生频率为每十年一次 2稀少 发生频率小于每十年一次 12.
10、3.2.3.4 风险指示值计算及风险评定2.3.2.3.4.1 风险指示值（RPN ）= 严重性（S）可能性(P)2.3.2.3.4.2 失效模式与影响分析矩阵表 5 失效模式与影响分析矩阵风险水平 行 动 风险指示值高风险此为不可接受风险。对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大的取样和监测。风险指示值9中等风险此风险要求采用控制措施，对于工艺参数而言，此为重要工艺参数，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。9风险指示值5低风险 此风险水平为可接受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参数，仅需进行监视即可。
11、风险指示值 52.3.3 工艺参数（PP）关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。具体结果见表 6。表 6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表风险评估 风险控制编号工艺过程操作单元 CQA PP 潜在的失效模式 可能的影响效应 S P RPN 风险水平 CPP? 控制措施 S P RPN 剩余风险等级1 粗碎 粗碎 粒度 筛网目数 粉碎机筛网选择不当粉 碎 后 的 物 料 粒 度 不符 合 工 艺 要 求 ， 影 响提 取 效 果 3 3 9中 No 1、增加自控。2、工艺验证。 3 1 3 可接受2 溶剂加入量 溶剂加入
12、量不准 煎煮液量存在偏差，产品成分比例错误 4 4 16 高 Yes 4 1 4 可接受3 蒸汽压力 蒸汽压力控制不当 有效成分不能被有效提出 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受4 煎煮时间 煎煮时间控制不当 有效成分不能被有效提出 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受5煎煮 性状煎煮次数 煎煮次数与工艺不符 产品成分比例错误 5 2 10 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。5 1 5 可接受6 溶剂加入量 溶剂加入量不准 回流液量存在偏差，产品成分比例错误 4 4 16 高 Yes 4 1 4 可接受7 回流温度 回流温度不符合工艺要求 有效成分不能被有效提出 4 3
13、12 高 Yes 4 1 4 可接受8 回流速度 回流速度过快 1、溶剂流失；2、回流效果不佳。 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受9 回流时间 回流时间控制不当 有效成分不能被有效提出 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受10回流 性状回流次数 回流次数与工艺不符 产品成分比例错误 5 2 10 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。5 1 5 可接受11 蒸汽压力 蒸馏蒸汽压力控制不当不能有效蒸馏出需用挥发油，产品成分比例错误 3 4 12高 Yes 3 1 3 可接受12 蒸馏时间 蒸馏时间控制不当收集的挥发油量存在差异，产品成分比例错误 4 3 12高 Yes 4 1
14、 4 可接受13 挥发油量 提取的挥发油量达不到工艺要求 产品成分比例错误 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受14提取水蒸汽蒸馏性状蒸馏液收集环境蒸馏液收集环境不当收 集 的 蒸 馏 液 发 生 污染 ， 产 品 失 效 4 3 12 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。4 1 4 可接受表 6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表 1）风险评估 风险控制编号工艺过程操作单元 CQA PP 潜在的失效模式 可能的影响效应 S P RPN 风险水平 CPP? 控制措施 S P RPN 剩余风险等级15 真空度 真空度控制不当1、真空度偏低，致浓缩效率降低。2、真空度太高，易致跑
15、料。4 4 16 高 Yes 4 1 4 可接受16 蒸汽压力 蒸汽压力控制不当1、 浓 缩 效 率 降 低 。2、影响热敏物质的质量。 4 3 12高 Yes 4 1 4 可接受17 进料速度 进料速度未按要求进行控制1、 浓 缩 效 率 不 高 。2、影响浓缩液或浸膏最终质量。 3 3 9中 No 3 1 3 可接受18浓缩1、性状。2、相对密度。乙醇回收率 乙醇回收率超出工艺要求范围1、 产 生 生 产 偏 差 ；2、 造 成 生 产 成 本 偏高 。 2 2 4低 No1、增加自控。2、工艺验证。2 2 4 可接受19容 器 具 、 管道 清 洁 、 消毒容器具、管道清洁、消毒不当 微
16、生物污染 4 4 16 高 Yes 4 1 4 可接受20减压浓缩收膏 微生物限度收膏环境 收膏环境不当 收 集 的 浸 膏 发 生 污 染 ，产 品 失 效 4 3 12 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。4 1 4 可接受21 浓缩液密度 醇沉时浓缩液密度不符合工艺要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、 密 度 偏 大 ， 致 醇沉 时 部 分 有 效 成 分 被包 裹 ， 造 成 成 分 损 失 。4 4 16 高 Yes 4 1 4 可接受22 转溶溶剂加入量 醇沉时转溶溶剂加入量不准 产品成分比例错误或产品失效 5 3 15 高 Yes 5 1 4 可接受23 静置或冷藏温度 精
17、 制 时 静 置 或 冷 藏 温度 不 符 合 工 艺 要 求 精制效果不佳，致产品成分比例错误 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受24醇沉 上清液性状醇沉时间 精制时静置时间与工艺不符 精制效果不佳，致产品成分比例错误 4 3 12 高 Yes1、增加自控。2、工艺验证。4 1 4 可接受25 真空度 真空度控制不当1、真空度偏低，致浓缩效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4 4 16 高 Yes 4 1 4 可接受26 蒸汽压力 蒸汽压力控制不当1、 浓 缩 效 率 降 低 。2、影响热敏物质的质量。 4 3 12高 Yes 4 1 4 可接受27水提醇沉（精制）乙醇回收，浓缩1
18、、浸膏性状；2、相对密度。进料速度 进料速度未按要求进行控制1、 浓 缩 效 率 不 高 。2、影响浓缩液或浸膏最终质量。 3 3 9中 No1、增加自控。2、工艺验证。3 1 3 可接受28 乙醇回收率 乙醇回收率超出工艺要求范围1、 产 生 生 产 偏 差 ；2、 造 成 生 产 成 本 偏 高 。 2 2 4 低 No 2 2 4 可接受表 6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表 2）风险评估 风险控制编号工艺过程操作单元 CQA PP 潜在的失效模式 可能的影响效应 S P RPN 风险水平 CPP? 控制措施 S P RPN 剩余风险等级29 浓缩液密度 水沉时浓缩液密度不符
19、合工艺要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、 密 度 偏 大 ， 致 醇沉 时 部 分 有 效 成 分 被包 裹 ， 造 成 成 分 损 失 。2 2 4 低 No 2 2 4 可接受30 转溶溶剂加入量 水沉时转溶溶剂加入量不准 产品成分比例错误或产品失效 2 2 4 低 No 2 2 4 可接受31 静置或冷藏温度 精 制 时 静 置 或 冷 藏 温度 不 符 合 工 艺 要 求 精制效果不佳，致产品成分比例错误 4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受32水沉 上清液性状水沉时间 精制时静置时间与工艺不符 精制效果不佳，致产品成分比例错误 4 3 12 高 Yes1、增加自控。2、工
20、艺验证。4 1 4 可接受33 真空度 真空度控制不当1、真空度偏低，致浓缩效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4 4 16 高 Yes 4 1 4 可接受34 蒸汽压力 蒸汽压力控制不当1、 浓 缩 效 率 降 低 。2、影响热敏物质的质量。4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受35醇提水沉（精制）浓缩1、浸膏性状；2、相对密度。进料速度 进料速度未按要求进行控制1、 浓 缩 效 率 不 高 。2、影响浓缩液或浸膏最终质量。3 3 9 中 No1、增加自控。2、工艺验证。3 1 3 可接受36 干燥温度 干燥温度不当 干 燥 时 间 过 长 或 易 致产 品 烤 焦 ， 产 品 失 效 4 4 16 高 Yes 4 1 4 可接受37 干燥真空度 干燥时真空度控制不当干 燥 温 度 不 能 受 控 ，干 燥 时 间 延 长 或 产 品失 效4 3 12 高 Yes 4 1 4 可接受38减压干燥浸膏干燥1、干膏性状；2、干膏水分。干燥箱装量 干燥箱装量控制不当干 燥 时 起 泡 溢 出 盘 外 ，污 染 干 燥 器 ， 浪 费 物料3 3 9 中 No1、增加自控。2、工艺验证。3 1 3 可接受39 粉碎过筛 粉碎过筛1、细粉性状；粉 碎 机 筛 网目 数粉碎机筛网目数选择不当 细粉粒度存在差异 2 2 4 低 No1、增加自控。2、工艺验证。 2 1 2 可接受
