1、内分泌系统疾病,第十三章,Cushing综合征,（Cushings syndrome）,Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多. Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。,定 义,皮质醇的生理功能,拮抗胰岛素作用：抑制胰岛素分泌；抑制蛋白质合成；促进脂肪分解拮抗应激状态： 1）为应激提供能量 2）抑制机体防御系统 其他：血钙减低、精神异常,病因分类,1.依赖ACTH的Cushing综合征 Cushing病：垂体ACTH分泌过多。
2、异位ACTH综合征：伴瘤征2.不依赖ACTH的Cushing综合征 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质癌 不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生 不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生,库欣综合征临床类型： 1.典型病例：多见垂体性Cushing 病，肾上腺腺瘤，异位ACTH综合征中的缓进型。 2.重型：特征性为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒。由癌肿者重，进展快，摄食减少。 3.早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不显著。 4.以并发症为主者;如心衰、脑卒中、病理性骨折。 5.周期性或间歇性：病因不明。,临床表现,机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高
3、，促进脂肪合成和重新分布,1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性,典型病例,2）蛋白质代谢紊乱： 皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折 机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡,3) 糖代谢紊乱： 外周组织糖利用减少 肝糖输出增多糖异生增加糖耐量受损继发性 (类固醇性) 糖尿病,4) 电解质紊乱： 机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒
4、(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌),5) 心血管病变 导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用 容量扩张血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制,6）全身及神经系统肌无力、下蹲起立困难，不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂,7）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱,8) 血液改变 多血质:(RBC，WBC增多) 淋巴组织萎缩淋巴细胞和白细胞百分比率减少,9) 性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软,
5、1、依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%) 成人多见，儿童、青少年亦可患病。 女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm, 蝶鞍受累达10%15%, 可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常),各种类型的病因及临床特点,肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束状带、网状带增生,肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑 制其分泌(2)不依赖CRH,(2)异位ACTH
6、综合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%,分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,常见原因(按发病率顺序)小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌 (胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤,(1). 肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征20%成年男性多见腺瘤直径34cm 重量40g(530g) 包膜完整 单个多见, 少数为
7、多个 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,2、不依赖ACTH的库欣综合征,(2) 肾上腺皮质癌 占Cushings syndrome 5%以下瘤体积大，腺瘤直径5cm或更大包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮),(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生,又称原发性色素性结节性肾上腺病 多为儿童或青年库欣综合征表现或为家族性发病肾上腺多结节(多数直
8、径5mm多为良性,非色素性。ACTH降低大剂量DXM抑制不明显,诊断步骤：是否为库欣综合征库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,临床表现：1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别,一、 确诊库欣综合征,1.血生化： 血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查： X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤,实验室以及特殊检查,(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl)8Am：165441nmol/L4Pm：55248nmol/L12N
9、 55138nmol/L,3.糖皮质激素异常的测定,异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天,(2) 24h尿游离皮质醇(24hUFC) 血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出, 即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 库欣病及腺瘤轻度或明显升高 正常值：130304nmol/24hU 连续3次正常, 可排除库欣综合征,(3) 地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制试验目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？ 为何选择地塞米松？ 作用强
10、大(泼尼松40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定,目的：鉴别肥胖与库欣病方法：口服地塞米松0.5mg, q6h，或0.75mg, q8h,连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC结果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下,a.小剂量地塞米松抑制试验,目的：鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mg, q6h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣
11、综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。 异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制,b.大剂量地塞米松抑制试验,其他：血电解质检查，肾上腺腺瘤一般无低血钾性碱中毒；肾上腺皮质癌及异位ACTH综合征常有，垂体Cushing病在严重者可有。,不同病因库欣综合征的实验室及影象学检查鉴别诊断,（三）鉴别诊断,1.单纯性肥胖 可伴有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，痤疮、多毛，腹部可有白色或淡红色细条纹，尿17-OHCS排量可高于正常，但可以被小剂量地塞米松抑制。血皮质醇昼夜节律一般正常。2.2型糖尿病 常见高血压、肥胖、尿17-OHCS排量偏高等，但无其他临床表现，血皮质醇昼夜节律正
12、常。,3.酗酒者 兼有肝功能损害时可出现假性Cushing综合征，血尿皮质醇增高且不被小剂量地塞米松抑制，但戒酒一周后，生化异常即消失。4.抑郁症 尿17-OHCS及游离皮质醇可增高，也不能被地塞米松抑制，但无Cushing综合征的临床表现。,一、Cushings disease治疗：1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月。术后46个月ACTH分泌功能可恢复,
13、治 疗,2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%20%4. 垂体大腺瘤：开颅手术,5. 药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine)： 多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH(生长素) 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加,二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：手术治疗切除肿瘤术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期糖皮质激素替代治疗: 泼尼松2030mg/d,逐步减量, 维持量 2.57.5mg/d,维持时间为6至12个月三、 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗,四、 异位ACTH综合征： 治疗原发性肿瘤， 不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂 美替拉酮 抑制11-羟化酶，从而抑制皮质醇合成 氨鲁米特 抑制胆固醇转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成 米托坦(0,p-DDD) 可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死,
