1、四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第 1 页 共 41 页药品生产质量管理文件起 草： 日期： 审 核： 日期：批 准： 日期： 生效日期： 颁发部门：质量部 拷贝号：变更记载修订号 批准日期 生效日期 变更内容000102质 量 部 QA 质 量 部 QC 提取前处理车间 固 体 制 剂 车 间 动 力 维 修 室 采 购 仓 储 部 行 政 部 销 售 部 分发部门财 务 部 提取车间生产线清洗验证方案四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第 2 页 共 41 页药品生产质量管理文件验证小组会签验证起草 签名 日期工艺员验证批准 签名 日期质量部经理
2、验证审核 签名 日期质量管理员工艺员质量部 QA质量部 QC动力维修室主任固体制剂车间主任生产部经理四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第 3 页 共 41 页药品生产质量管理文件目录1 概述 .41.1 产品相关信息 .41.2 生产设备信息 .42 验证目的 .53 验证范围 .54 引用标准 .55 验证管理 .55.1 验证计划 .55.2 验证小组人员名单 .55.3 验证小组职责矩阵 .65.4 验证记录和数据 .65.5 验证文件要求 .66 设备的清洁程序 .77 风险评估 .78 最难清洗关键部位 .79 验证原理 .810 清洁验证项目 .811 验证方
3、法及接受标准 .911.1 目检 .911.1.1 设备整体目检 .911.1.2 棉签取样目检 .911.1.3 颜色比对目检 .1011.2 化学检验取样 .1011.2.1 PH 值测试 .1011.2.2 终淋水不挥发物检测 .1011.2.3 TOC 检测 .1012 取样方法 .1012.1 棉签擦拭法 .1012.2 淋洗法 .1112.3 样品编号原则 .1113 检验 .1114 清洁验证执行 .1114.1 3m3 多功能提取罐清洁验证 .1214.2 提取液储罐清洁验证 .1514.3 双效节能浓缩器清洁验证 .1814.4 高位贮罐清洁验证 .2114.5 醇沉罐清洁验
4、证 .2414.6 单效浓缩器清洁验证 .2714.7 上清液缓冲罐清洁验证 .3014.8 1000L 配制罐清洁验证 .3314.9 中药浸膏喷雾干燥机清洁验证 .3615 有效期的验证 .3916 偏差报告 .3917 验证结果评价与建议 .4018 再验证 .40四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第 4 页 共 41 页药品生产质量管理文件1 概述四川宇妥藏药股份有限公司提取生产线目前主要用于赶黄草提取物的生产，于 2013 年 6 月启动新建，并购进了相关设备，以适应生产与 GMP 要求。GMP 要求，在每次提取中药材时，要认真按清洗规程，对设备、容器、生产场地
5、进行清洁。设备清洁在制药生产中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施。生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括中药材活性成分及杂质、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洗验证。中药生产环境相对于化学药生产环境更适宜微生物繁殖和生长，特别是提取浓缩设备及管道，设备死角处如果清洁不彻底，残留药液不仅会污染下批产品，而且还非常容易滋生霉菌、细菌等微生物，从而污染药品。中药材提取及制剂生产过程中直接接触药品的生产设备、容器、管道，在生产完成后，就要对其进行清洗，以防药物活性成分残留物及微生物对下一生
6、产批次物料的污染。但由于药材原料成分复杂，有的中药材有效成分可以检测含量，有的中药材有效成分却没有含量检测，只能作一些定性分析检查，所以应根据生产品种的具体情况确定清洁验证方法及清洁验证可接受的标准。我们根据已制定的清洁规程要求，对中药提取液设备、管道进行在线进行清洁，视镜、孔板等能拆下的拆下清洗，管道能拆的逐段拆开清洗，以避免管道接口、盲管及某些死角清洁不干净而造成污染。1.1 产品相关信息产品参数 赶黄草提取物产品批量（kg） 1500罐投料量（kg） 250罐加水量（kg） 2500*3乙醇用量 约 660L1.2 生产设备信息设备名称 设备型号 用途提取罐 DT-3m 中药煎煮提取提取
7、液储罐 ZJ-8000 提取液储存双效节能浓缩器 SJN-2000B 提取液浓缩高位贮罐 ZJ-1m3 浓缩液储存醇沉罐 JC-3000 浓缩液醇沉四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第 5 页 共 41 页药品生产质量管理文件上清液储罐 JC-3000 醇沉后上清液储存单效浓缩器 DJN-500A 上清液再浓缩1000L 配制罐 PYG-1000 浸膏配制喷雾干燥机 ZLPG-100 喷雾干燥2 验证目的按相关设备清洗清洁 SOP 进行清洗后，能将设备上残留污染物的量清除到规定的限度标准要求，以证实提取车间清洁 SOP 的有效性、可靠性。以保证设备上残留物量符合规定的限度
8、标准要求，消除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来的污染的风险，从而给患者提供安全、有效的药品3 验证范围本方案适用于提取车间生产线设备的清洗验证。4 引用标准药品生产质量管理规范(2010 年修订)药品生产验证指南5 验证管理5.1 验证计划工作内容 负责人 实施时间 备注VP 验证管理员 2014 年 10 月 清洁 SOP 工艺员 2014 年 10 月风险评估 验证管理员 2014 年 10 月验证实施 车间主任 2014 年 11 月 VP 总结 验证管理员 2014 年 11 月 5.2 验证小组人员名单成员姓名 部门 职务c 生产部 制剂车间主任兼工艺员生产部 提取车间主
9、任兼饮片车间主任四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第 6 页 共 41 页药品生产质量管理文件质量部 QC 室 QC 主任质量部 QC 室 理化检验员质量部 QC 室 微生物限度检验员质量部 QA 室 QA质量部 QA 室 QA 主任兼现场 QA质量部 QA 室 验证管理员设备部 主任生产部 经理质量部 经理培训：由部门负责人组织对参加验证的人员进行全面性的培训，并记录。验证检查人经过系统的 IQ/OQ/PQ 培训后，可以在验证过程中进行操作及记录工作。5.3 验证小组职责矩阵工作内容 生产部 设备部 QA QC 验证管理员 生产负责人 质量负责人VP W、E R R R
10、 R ASOP W、E R R E R R A风险评估 W、E R R E R R A验证实施 E E R E R R AVP 总结 R W、R R A备注 W:编写 R: 审核 E: 执行 A: 批准5.4 验证记录和数据该方案中必须包括来自确认和测试中的原始数据，以及其它系统相关的文件。在验证执行中产生的原始数据，包括收集的附加数据单，计算机建立和打印的数据、系统产生的数据单、色谱图等，必须作为验证报告的附件。这些附加的数据单必须附加索引号、日期和执行者的签名。5.5 验证文件要求书写或打印应清晰.所有的工作只使用不退色的笔记录。四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第
11、7 页 共 41 页药品生产质量管理文件修改时要求在错处划单线，签名、日期和必要时的说明。该方案相关的数据单，用于填写数据前必须由验证团队确定。数据单必须用不褪色的笔手写。6 设备的清洁程序 3m3 多功能提取罐清洁 SOP双效节能浓缩器清洁 SOP高位贮罐清洁 SOP单效浓缩器清洁 SOP醇沉罐清洁 SOP上清液缓冲罐清洁 SOP中药浸膏喷雾干燥机清洁 SOP1000L 配制罐清洁 SOP酒精回收塔清洁 SOP稀酒精贮罐清洁 SOP回收乙醇储罐清洁 SOP95% 乙醇储罐清洁 SOP乙醇配制罐清洁 SOP7 风险评估为确保本次验证的可靠性、规范性，本次验证的范围和程度是根据提取车间赶黄草提取
12、物工艺风险评估确定的。8 最难清洗关键部位根据风险评估确定，设备最难清洗关键部位见下表：设备名称 最难清洗关键部位3m3多功能提取罐 设备内壁拐弯抹角处、接缝处、滤网、密封圈、药液管道出四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第 8 页 共 41 页药品生产质量管理文件料口、循环管道出料口及双联过滤器滤网提取液储罐 药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处双效节能浓缩器 加热器管壁、蒸发器内壁、出液口、回液弯管、管与管之间的接口高位贮罐 药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处单效浓缩器 加热器管壁、蒸发器内壁、出液口、回液弯管、管与管之间的接口醇沉罐 搅拌
13、桨、上清液抽液管（管道内外）、药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处上清液缓冲罐 药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处中药浸膏喷雾干燥机 设备内壁、内壁拐弯抹角处、旋风分离器螺旋叶片、出料口1000L 配制罐 搅拌桨、上清液抽液管（管道内外）、药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处9 验证原理本方案根据公司提取车间赶黄草提取物生产的实际情况而制定的，该生产线用于赶黄草提取物的提取、浓缩、醇沉和喷雾干燥，为了达到清洗验证的目的，我们在生产后按相应设备清洗 SOP 对设备清洁后，对设备整体进行物理外观检查，最难清洗部位用棉签擦拭检查和相应的化学检验，将检验结果
14、与可接受限度比较，若低于残留物限度或符合规定标准，则可证实清洁SOP 的有效性。10 清洁验证项目清洁验证主要针对的与产品直接接触的设备表面的清洁。通常在清洁验证中应重点关注如下项目： 清洁后目视检查是否有可见异物 化学活性成分的残留 清洗剂的残留因提取生产线在连续生产 4 批后或停产半个月以上再对生产线设备进行 B 类清洁，才使用1%氢氧化钠溶液作为清洁剂，在本次清洁验证验证中，采用同步验证，在连续批工艺验证每四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第 9 页 共 41 页药品生产质量管理文件批次生产结束后进行清洁、取样和检验，在本次清洁验证中均采用 A 类清洁方法，只使用清
15、洁剂饮用水和纯化水，无需考虑清洗机的残留。根据上述要求，总结得出提取车间设备清洁验证项目矩阵表：验证项目设备名称 污物 清洁剂外观检查 化学残留3m3多功能提取罐 药液 饮用水 提取液储罐 药液 饮用水 双效节能浓缩器 药液 饮用水 高位贮罐 药液 饮用水 单效浓缩器 药液 饮用水 醇沉罐 药液 饮用水 上清液缓冲罐 药液 饮用水 中药浸膏喷雾干燥机 药液 饮用水纯化水 1000L 配制罐 药液 饮用水 注：目检棉签擦拭目检PH 测试终淋水不挥发物检测TOC 检测11 验证方法及接受标准11.1 目检11.1.1 设备整体目检按设备清洁操作规程清洁后，对所有与产品直接接触的设备的立即进行目视检
16、查，表面应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物。11.1.2 棉签取样目检用棉球擦拭设备关键性最难清洁的部位，进行外观检查，应无污迹。四川宇妥藏药股份有限公司 YT-TS-6213A-00 第 10 页 共 41 页药品生产质量管理文件11.1.3 颜色比对目检取最终冲洗的水及空白终淋水 10ml，置 25ml 纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致。11.2 化学检验取样11.2.1 PH 值测试取设备终淋水，测定 PH 值，应显中性。11.2.2 终淋水不挥发物检测取最后一次淋洗溶液 100ml，置 105恒重蒸发皿中，在水浴上蒸干，并
17、在 105干燥至恒重，同法做溶液空白试验。遗留残渣不得过空白溶液的不挥发物。11.2.3 TOC 检测TOC 检测针对喷雾干燥机，该设备清洗时先用饮用水冲洗，再用纯化水作为终淋水清洗设备内壁，取终淋水检测 TOC，该检测值不得过纯化水的标准12 取样方法12.1 棉签擦拭法根据设备的特点，对设备最难清洁部位用 75%乙醇润湿的棉签用力按下擦拭，在擦拭过程中首先横向擦拭，然后翻转棉签再纵向擦拭，注意在擦拭时棉签一定沿一个方向擦拭。取样位置：设备最难清洁部位取样工具：普通棉签（15cm）取样面积：10cm10cm取样方法：将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。棉签擦拭取样图示意图。
