1、ACE研究的解读及临床启示,L.CN.MKT.09.2017.3935,研究结果,阿卡波糖心血管评价（ACE）研究旨在评价阿卡波糖治疗对明确的心血管疾病合并糖尿病前期的患者未来心血管事件风险的影响。ACE研究结果：IGT合并心血管疾病人群中应用小剂量阿卡波糖（50mg Tid），能显著预防糖尿病（较安慰剂组风险下降18%，P=0.005）在心血管死亡风险方面看到减少趋势（较安慰剂组风险降低11%）具有良好的安全性,中国糖尿病正经历着“爆炸式”的增长，全球每3个糖尿病就有1个在中国,http:/www.wpro.who.int/china/mediacentre/releases/2016/20
2、160406/zh/,中国快速增长的糖尿病和糖尿病前期人数,中国成人糖尿病前期患病率,中国成人糖尿病患病率,注图1：2010年糖尿病诊断标准为； FPG7.0mmol/L，2hPG11.1mmol/L ，HbA1c 6.5%；2007-2008糖尿病诊断标准为：FPG7.0mmol/L，2hPG11.1mmol/L，,注：2002糖尿病前期诊断标准为6.1mmol/LFPG7.0mmol/L；2007-2008糖尿病前期诊断标准为6.1mmol/LFPG7.0mmol/L且2h PG7.8mmol/L或7.8mmol/L2h PG11.1mmol/L且PG6.1mmol/L，或以上两种情况都包
3、括,1. 2013年版中国2型糖尿病防治指南. 2. N Engl J Med. 2010 ;362(12):1090-101 3. JAMA. 2017 Jun 27;317(24):2515-2523. doi: 10.1001/jama.2017.7596.,许多患者未得到充分的诊断、治疗或控制。中国社会的急速转型及与传统生活方式和过去的饥荒形成鲜明对比的致胖环境，均使得中国人群面临较高的糖尿病及多种并发症风险,预防糖尿病前期人群进展为糖尿病在中国具有非凡意义,中国糖尿病防控蓝皮书2011中国糖尿病杂志，2003；11（4）：238-41.,N Engl J Med. 2010; 362
4、: 1090-101.Diabetes Care. 1997; 20(4)：537-44.,生活方式干预能有效预防新发糖尿病,Guangwei Li, Ping Zhang, Jinping Wang, et al. Lancet 2008; 371: 178389.Diabetes Prevention Program Research Group. Lancet 2009; 374: 167786.JAAKKO TUOMILEHTO, JAANA LINDSTROM, JOHAN G. ERIKSSON, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50.,51%,
5、新发糖尿病风险降低,34%,新发糖尿病风险降低,58%,新发糖尿病风险降低,中国大庆研究,美国DPP研究,芬兰DPS研究,在生活方式干预基础上，采用药物治疗能否进一步降低糖尿病发生率？,NAVIGATOR研究：在生活方式干预基础上，那格列奈未能进一步降低新发糖尿病风险，且显著增加7%,N Engl J Med. 2010; 362: 1463-76.,9306名糖耐量受损、心血管危险因素或有确诊的心血管疾病患者随机接受那格列奈（或安慰剂）治疗，并进行中位随访时间为5年的随访。,IDPP-1研究:在生活方式干预基础上，二甲双胍未能进一步降低新发糖尿病风险,Diabetologia. 2006 F
6、eb;49(2):289-97.,531名（421名男性110名女性）IGT受试者随机分为四组：第1组为对照组，第2组为生活习惯干预组（LSM），第3组为二甲双胍（MET）治疗组，第4组为LSM + MET。主要结局指标是使用世界卫生组织标准诊断的2型糖尿病，中位随访期为30个月。,ACE研究：在生活方式干预基础上，阿卡波糖进一步降低新发糖尿病风险18%,RR 0.82; 95%CI 0.71-0.94,新发糖尿病（%）,随访时间（年）,对照组阿卡波糖,18%,P值 = 0.005,新发糖尿病风险,和其他研究相比，ACE研究在生活方式干预基础上进一步降低新发糖尿病风险18%更加难能可贵,65.
7、8%14.1/100人年,42.8%7.9/100人年,33.9%8.04/100人年,16%3.84/100人年,1.Lancet. 2008 May 24;371(9626):1783-9. 2 N Engl J Med. 2010 Apr 22;362(16):1477-90. 3.ACE. EASD2017. 4. Gong Q, et al. Diabetes Care. 2016 Sep;39(9):1550-5.,大庆研究-（无生活方式干预）,大庆研究（生活方式干预组）,NAVIGATOR- 安慰剂组（生活方式干预组）,ACE研究 安慰剂组 （生活方式干预组）,18%,*冠心病患
8、者对生活方式的依从性或高于非冠心病的患者,阿卡波糖延缓糖尿病发生的可能机制：降低餐后血糖+减少餐后胰岛素分泌,Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):46-55. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70021-4.Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2008;6(2):153-163.,阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值，同时减少胰岛素分泌，更有利于糖尿病前期人群的胰岛细胞功能恢复,*两组间比较p0.01 p0.05, p0.01, 与基线比较,
9、0min 30min 120min 180min,0min 30min 120min 180min,*,平均胰岛素(uIU/mL),平均胰岛素(uIU/mL),阿卡波糖,二甲双胍,*,*,0周,24周,48周,0周,24周,48周,ACE vs. NAVIGATOR：不同降低餐后血糖机制对患者代谢状态的影响不同,N Engl J Med. 2010; 362: 1463-76.,ACE研究CV结果引发的思考,ACE研究对象为IGT中位药物治疗时间为3年,在干预的前8-10年，IGT干预组的心血管事件发生率与对照组几乎一致10年后曲线逐渐分开，并随时间推移，到23年组间才出现显著性差异,中华内科
10、杂志. 2015; 54(1): 13-17.,大庆研究：IGT 生活方式干预- 干预早期即显著降低新发糖尿病- 而心血管风险在前8年几乎没有分离,Guangwei Li et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;3 Apr:published online.,UKPDS研究结果也不支持低于5年的随访可以在糖尿病早期患者中获得心血管预后的改善,（年）,平均随访10.7年,平均随访8.5年,1. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-89. 2. Lancet. 1998; 352: 83753. 3. Lancet. 1998; 352
11、: 85465.,RR 0.84(0.71-1.00)P=0.052,RR 0.85 (0.740.97)P=0.01,UKPDS入选新诊断2型糖尿病患者，强化降糖治疗在干预前10年也并未在心肌梗死终点上取得显效。,DPP/DPPOS: 二甲双胍在IGT人群中的大血管获益尚未得到验证,N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403.ADA 74th Scientific Sessions oral presentation. American Diabetes Association: Nathan DM, et al Results from the Diab
12、etes Prevention Program Outcomes Study: 1996-2013 ADA 2014.Diabetologia. 2017 Aug 2. doi: 10.1007/s00125-017-4361-9.,ACE研究:阿卡波糖的剂量是50mg,STOP-NIDDM试验：阿卡波糖的CV获益基于日治疗剂量100 mg/tid,Lancet. 2002 Jun 15;359(9323):2072-7.,JAMA. 2003;290(4):486-494 (doi:10.1001/jama.290.4.486),MeRIA7 :一项对七个关于阿卡波糖的随机、安慰剂对照试验中
13、获得的心血管相关数据进行评估的荟萃分析,这共纳入2 型糖尿病患者2180例,其中最短试验周期为52 周,主要观察终点为发生心血管事件的时间,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,Ann Intern Med. 1994 Dec 15;121(12):928-35.Diabetes Res Clin Pract. 2003 Jan;59(1):37-42.Diabetes Nutr Metab. 1999 Aug;12(4):277-85.,MeRIA7荟萃研究所纳入的7项RCT都是用至100mg tid,台湾真实世界研究：阿卡波
14、糖的累积剂量越大，CV事件风险越低,J Diabetes Res. 2014; 2014：812628.,台湾地区队列研究，从医疗保险数据库中选取644792例既往无CVD的新诊断2型糖尿病患者，其中109139例(16.9%)接受阿卡波糖治疗，随访7年，评估其CVD风险。,MARCH研究：新诊断2型糖尿病患者使用阿卡波糖100mg tid的HbA1c达标率超过80%，且有体重降低等额外获益,Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 2(1):46-55.,在中国新诊断T2DM患者中比较阿卡波糖与二甲双胍的前瞻性、随机、多中心、开放、平行对照、非劣效研究，随访时间1
15、年。784例患者随机分组接受二甲双胍缓释片(1500mg qd，n=393)或阿卡波糖(维持剂量100mg tid，n =391)治疗，为期48周。,阿卡波糖心血管获益机制或需要100mg tid 方能显著显现,Wang G,et al. PLoS One. 2014 Aug 22;9(8):e105698.,219名糖尿病早期患者，测量基线颈动脉IMT后，随机分入拜唐苹100mg tid治疗组或安慰剂治疗组治疗2年。两组患者均接受生活方式干预，72例患者随访时间达5年,研究纳入未经治疗的2型糖尿病早期患者，随机分拜唐苹100mg tid组或安慰剂组治疗20周，测量尿11-脱氢血栓素B2（血小
16、板激活标记物）与8-异构前列腺素F2（脂质过氧化反应标记物）,阿卡波糖100 mg/tid有效延缓动脉粥样硬化进程，显著延缓颈动脉内中膜（cIMT）增厚,拜唐苹100mg阻断T2DM患者血小板活化途径，降低氧化应激水平,Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837,ACE研究：完善的背景治疗,ACE研究：让西方研究者“刮目相看” - 强大、完善的背景治疗,Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions,ACE研究的背景治疗与阿卡波糖的CV获益机制相
17、重合，是获益显现的挑战,Torimoto K, et al.Cardiovasc Diabetol. 2013 Jan 2;12:1. 王齐敏.心血管康复医学杂志.2003,4;12(2)：187-9.Dzau V, et al.Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63.,中华医学杂志2009年3月17日第89卷第10期,而糖尿病的餐后血糖以及血糖波动，远高于IGT人群,来自6万例患者的真实世界研究阿卡波糖降低糖尿病患者餐后血糖的疗效随患者基线水平升高而增强,Weng J, et al.Diabetes Metab Res Rev. 2015 Feb;3
18、1(2):155-67.,研究收集了来自全球范围内包括21个国家的10项非干预性研究和上市后监测研究,共62905例T2DM患者,汇总分析阿卡波糖治疗随访3个月和最后随访时的疗效,基线血糖水平,PPG改变幅度(mmol/l),P0.0001,当餐后血糖水平更高的糖尿病患者使用阿卡波糖时，阿卡波糖将发挥更为显著的降糖效果，由此产生的临床益处也将更为显著,3B研究：真实世界中糖尿病患者基础治疗的完善程度远未达到ACE的水平,CCMR-3B研究：共纳入选取2010-2011年在全国6个不同地区、104家不同级别医院就诊的T2DM患者25454例，根据既往病史分为心脑血管事件一级预防组（n=19757
19、）和二级预防组（n=5697）,Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.02.035.,ACE研究CV结果的思考：研究人群的选择,目前主流观点认为：氧化应激可能是阿卡波糖心血管获益的基础环节,JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,对于新诊断T2DM患者，阿卡波糖可显著改善氧化应激指标,Sun W, et al. Curr Med Res Opin. 2016 Apr 7:1-34.,自基线的改变值,组间相比，P均0.05,SOD：即超氧化物歧化酶，是生物体内重要的抗氧化酶，可
20、清除生物体内自由基，避免炎症、肿瘤侵犯MDA：丙二醛，自由基作用于脂质发生过氧化反应的氧化终产物，可引起蛋白质、核酸等交联聚合，具有细胞毒性,一项前瞻性队列研究，入选108例中国超重和/或肥胖的新诊断2型糖尿病患者，基线HbA1c为7%-10%，患者随机接受二甲双胍(1500mg/d，n=54)或阿卡波糖(100mg tid,n=54)治疗24周。观察阿卡波糖和二甲双胍用于新诊断T2DM的疗效和安全性,Node K, Inoue T. Cardiovasc Diabetol. 2009 Apr 29;8:23.,并带来对T2DM患者的血管内皮功能和炎症反应的显著改善,STOP NIDDM 研究
21、：阿卡波糖在大血管事件链的早期显著获益,糖代谢异常病情进展,动脉粥样硬化程度进展,STOP-NIDDM,STOP-NIDDM IGT且合并IGT 仅5% 有冠心病,MeRIA7；台湾真实世界研究,MeRIA7糖尿病人群台湾研究：糖尿病 ，既往无CVD,ACE研究入选确诊冠心病的IGT人群,糖代谢异常进展维度糖尿病比IGT阶段更容易呈现餐后血糖干预的作用；动脉粥样硬化进展维度血管损伤的早期阿卡波糖更显著获益,ACE研究对临床实践的价值,大庆研究：从IGT进展为糖尿病的患者经历的心血管事件，主要发生于糖尿病诊断后,ADA2016：1388-P, https:/ Abstract ADA.cfm?i
22、d=1,预防了糖尿病，长期来讲终将带来心血管事件的减少,上海研究：糖尿病比糖尿病前期心血管事件风险加倍,纵向队列研究：数据来自2002年至2014年期间上海的1609名居民数据，排除有CVD病史的患者。,Hypertension. 2015 Mar;65(3):525-30. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04632.,心脑血管事件发病风险的比值比,ACE研究阿卡波糖显示降低心血管死亡风险的趋势,HR（95% CI）： 0.89（0.71-1.11） P值=0.2865,心血管死亡累积发生率（%）,随访时间（年）,对照组阿卡波糖,11%,P值 = 0.286
23、5,心血管死亡风险,阿卡波糖有效预防糖尿病，并具有卓越安全性是“预防”药物的必要条件,在生活方式干预基础上（ACE研究年新发糖尿病仅有3%），进一步降低新发糖尿病风险,阿卡波糖安全性良好，不增加各项不良事件发生率,糖尿病,冠心病,糖 尿 病 前 期 Pre-diabetes,糖尿病是冠心病的等危症预防糖尿病，长期改善预后,ACE研究对于中国临床研究与国际接轨具有重要的里程碑意义,中国规模最大的糖尿病前期干预研究第一次由中国专家引领，国际研究团队参与，并全部由中国研究中心参与的国际大型临床研究国内外顶尖专家领衔、近十年的投入付出、数百名中国医生、近6500名中国患者参与其中、积累了大量的数据和管理经验,中国声音 中国证据,2013 MARCH发表,2017 ACE结果发布,从MARCH到ACE从新诊断糖尿病到糖尿病前期是中国糖尿病患者早期餐后血糖管理的重要证据,2017 EASD 指定的独立评论员Chantal Mathieu鲁汶大学医院Gasthuisberg内分泌学专家，鲁汶大学Katholieke大学医学教授，佛兰芒研究理事会临床研究员,ACE研究临床启示：,IGT餐后血糖管理的急迫性, 阿卡波糖能够明确预防糖尿病的发生,100mg/tid是撬动阿卡波糖心血管获益的更有效剂量尽早在大血管动脉粥样硬化的早期启用阿卡波糖，将带来更多获益,早诊断,早干预,足量使用,
