1、绪 论,福建医科大学公共卫生学院许能锋 教授,2010年9月7日 上街校区第16教室,心血管病一级预防：阿司匹林利不大于弊？,临床研究案例,类抗心律失常药（Encainide、Flecainide）的CAST试验冠脉搭桥术婴儿肺炎诊断方法更新研究,1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth(在产科使用的226种方法中）,通过临床试验或系统评价显示：20% were beneficial (有效: 疗效大于副作用)30% were harmful or of doubtful value (有害或疗效可疑)50% h
2、ad no RCT evidence available (缺乏同期随机对照试验证据),Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989,绝大多数医师都会赞同“临床医师对临床研究评估的技巧掌握得并不好”这个观点。如有个别医师持有不同观点，我们有大量的证据可以反驳他们这种乐观的想法。 柳叶刀主编 Richard Horton,我国临床研究的现状,我国目前的临床研究 既没有主导国内临床实践， 也没有在国际临床研究领域产生重要的影响(在国际知名杂
3、志发表的论文比例甚微0.2%),路在何方,？,临床流行病学引领你探索,提 纲,一、临床流行病学的发展简史二、临床流行病学的定义与作用三、临床流行病学的研究方法四、临床流行病学与循证医学的关系,一、临床流行病学的发展简史,（一）学科的提出与创建 （二）国际临床流行病学网络的建立与发展（三）我国临床流行病学的建立与发展,（一）学科的提出与创建,1938年美国耶鲁大学John R.Paul教授首次提出临床流行病学概念，认为临床流行病学家应从病人着手研究临床问题。,20世纪70年代后期和80年代初期，在Feinstein AR、Sackett Dl和Fletcher RH等的辛勤工作下，将流行病学和医
4、学统计学的原理和方法创造性地应用到临床研究与医疗实践中。随后，卫生经济学和社会医学等学科的相关内容也被融合到临床流行病学中，在宏观上丰富与发展了临床研究的方法学，创建了临床流行病学。,Sackett Dl精辟地分析了基础医学、临床医学和流行病学之间的相互关系，他认为在20世纪中期，几乎所有基础医学和绝大多数流行病学研究都是与临床密切结合的，能解决病人存在的实际问题，而以后在生物医学中出现了分子生物学革命，流行病研究中出现了计算机信息革命，这两场革命导致基础医学和流行病学越来越脱离临床，不能直接为病人解决实际问题， Feinstein AR认为临床流行病学是临床研究的“建筑学”，即临床研究的方法
5、学。,只有发展临床流行病学，让直接为病人服务的临床医师接受严格的培训，既掌握生物医学科学，又能将流行病学和医学统计学的原理和方法应用到临床的诊断和治疗实践中，才能使临床研究得以深入发展。,Fletcher RH认为临床流行病学是将流行病学的原理和方法应用于临床以解决临床上碰到的问题，其区别于其他医学的最重要特征：其研究对象是病人群体，而不是动物，所关心的是病人群体中临床事件的概率变化，分析临床事件是以一个完整的病人个体为统计单位，而不是人体中的神经传递介质、组织细胞及基因序列等作为观察单位。,（二）国际临床流行病学网络的建立与发展,1982年在美国洛氏基金会卫生科学部前主任Kerr White
6、和Scott Halstead等的发起和支持下，建立了国际临床流行病学网络（International Clinical Epidemiology Network,INCLEN）。,第一期项目（phase of the project）是在美国、加拿大和澳大利亚建立5个国际临床流行病学资源和培训中心（Clinical Epidemiology Resource and Training Center,CERTC）, 为全世界部分国家培训了大量临床流行病学高级专业人才。,在此基础上，在37个国家84所著名大学建立了由6位临床流行病学家、1位统计学家、1位经卫生经济学培训的临床医师、1位医学社会学
7、家及1位高级辅助人员组成的临床流行病学工作组（Clinical Epidemiology Unit,CEU）。,INCLEN每年召开一次学术年会，建立了通信刊物（INCLEN Newsletter）,并将“慢性病杂志”改编为“临床流行病学杂志”。,INCLEN的宗旨,“在最可靠的临床证据和有效使用卫生资源的基础上，促进临床医学实践，从而改善人民健康，为达此目的，本工作网内的各国临床医师、统计师及社会学家须共同奋斗，以建立和维持最佳的医学研究和医学教育的能力和水平，这些是致力于改善人民健康的最重要的条件”。,20世纪90年代初INCLEN开始进入第二期项目（phase of the projec
8、t），在欧、亚、非和拉丁美洲相继建立了8个地区性临床流行病学资源和培训中心（Regional Clinical Epidemiology Resource and Training Center,R-CERTC），培训本地区和国家的临床流行病学人才和从事研究工作。建立第二期的临床流行病学工作组（CEU），以推广与普及临床流行病学。,（三）我国临床流行病学的建立与发展,1980年在美国洛氏基金会资助下我国首次派出4名学者参加英国剑桥大学的临床流行病学培训班学习。19821983年上海医科大学、华西医科大学派遣高年资临床医师赴美国、加拿大培训临床流行病学。,同期，在国家卫生部的领导下，通过世界银行
9、医学教育贷款项目“临床科研设计、测量与评价(Design, Measurement and Evaluation on the Clinical Research, DME)”的支持，在13所院校成立DME组织，并在上海医科大学、华西医科大学和广州中医学院建立了3个DME国家级培训中心。,1984年4月，在卫生部的领导、并在科教司原司长刘秉勋同志主持下，由原华西医大组织举办了第一次全国DME学习班，13所部属院校主管教学的校长和专家70余人与会，以世界银行首席医学顾问Dr. John Evens和国际临床流行病学创始人之一Dr. David Sackett为首的九位国际著名专家负责讲学。自此，
10、正式在全国拉开了临床流行病学发展的序幕。 之后，又举办了7次全国性学习班，培训了许多临床流行病学骨干教师。,此后，中国协和医科大学、湖南医科大学、山东医科大学、中国医科大学、中山医科大学、同济医科大学、白求恩医科大学、第四军医大学、北京医科大学等20余所医学院校相继建立了各种形式临床流行病学/DME单位，有实体的，也有松散的。对研究生和本科生开设了临床流行病学课程，不少院校还编写了相应的教材，建立了住院医师、主治医师临床流行病学继续教育短训班。,首届全国临床流行病学/DME学术会议,1989年4月在卫生部直接领导下，由华西医科大学和上海医科大学发起，在成都召开了首届全国临床流行病学/DME学术
11、会议。在会议期间成立了中国临床流行病学网络(China Clinical Epidemiology Network, CHINACLEN)，选举华西医科大学为执行委员会主任委员单位，上海医科大学、广州中医学院、中国医科大学和第四军医大学为副主任委员单位，参加CHINACLEN的医学院校及相应机构共44所。CHINACLEN的建立是我国临床流行病学发展史上的一个里程碑。,第二届全国临床流行病学/DME学术会议,第二届全国临床流行病学/DME学术会议于1991年4月在上海举行。参加CHINACLEN的单位已达130个。1992年4月经中华医学会第20届常务理事会第12次会议审议，同意组建中华医学会
12、临床流行病学学会。王家良教授主编的临床流行病学获得1992年国家优秀科技图书二等奖。上海医科大学将临床流行病学写入我国著名的实用内科学第9版(1992年)。上海等地已正式将临床流行病学作为住院医师规范培养的必修课，列为职称晋升的条件之一。,第三届全国临床流行病学/DME学术会议,在1993年4月在广州举行的第三届全国临床流行病学/DME学术会议上正式成立了中华医学会临床流行病学学会。华西医科大学的创建临床流行病学科，培养高质量医学人才获得1993年全国普通高校国家级优秀教学成果一等奖。中华医学杂志开辟临床流行病学专栏，不少应用临床流行病学方法研究临床问题的文章出现在国家一级杂志上，表明临床流行
13、病学作为一门新兴的学科日益深入临床各领域，并逐渐为临床高级专家所接受，日益显示其重要意义。,临床流行病学硕士生培训项目,在INCLEN的资助下，上海医科大学从1993年开始在国内首次建立了临床流行病学硕士生培训项目，开始招收3年制临床流行病学硕士生，每年4名。华西医科大学从1994年开始建立了临床流行病学硕士生培训项目，也是每年招收4名，学制是2年。,第九届全国临床流行病学学术会议,2006年在上海召开第九届全国临床流行病学学术会议。创造一流知识，应用最佳证据产生中华医学会临床流行病学分会第四届委员会。复旦大学附属中山医院王吉耀教授当选主任委员。,ChinaCLEN成立20周年庆典,2009年
14、10月17日在上海召开ChinaCLEN成立20周年庆典回顾了临床流行病学在中国的发展，展示了20年取得的成就，剖析了当前临床研究中存在的问题和临床流行病学发展面临的机遇与挑战。会议同时就“临床流行病方法学进展”、“临床科研与临床流行病学”、“疾病处理与循证医学”等专题进行了广泛交流和学术讨论。 产生中华医学会临床流行病学分会第五届委员会。复旦大学附属中山医院王吉耀教授当选主任委员。,第十一届全国临床流行病学学术会议,2010年7月28日至8月1日 山东 烟台大会主题:提高临床研究质量与临床决策水平,二、临床流行病学的定义与作用,（一）临床流行病学的定义（二）学科性质（三）研究对象（四）研究内
15、容（五）地位与作用,（一）临床流行病学的定义,临床流行病学是在病人及其群体中应用流行病学与生物统计学的原理和方法科学地观察和解释临床事件，宏观研究临床问题的方法学。流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。,临床研究,临床研究是指以患者为主要研究对象，以诊断、治疗、预后、病因为主要研究内容，以医疗服务机构为主要研究基地，以医护人员为主导，多学科人员共同参与组织的研究。你的课题属于临床研究吗？,（二）学科性质,临床流行病学的基础是临床医学，是在临床医学基础上建立起来的一门方法学，构成临床医学的重要基础课之一。临床流行病学具有以下4个特点。1
16、在生物心理社会医学模式下，以临床为基础，与流行病学、生物统计学、卫生经济学及社会医学等相关学科相互结合、互相渗透；2以个体病例为基础扩大到相应的患病群体；3由医院的个体病人诊治扩展到社区人群疾病的防治；4对疾病的早期发现与诊治，以及疾病发生、发展和转归的规律更加全面和深入的探讨，大大提高了研究结果的真实性与可靠性。,（三）研究对象,临床流行病学的研究对象： 病人及其群体,（四）研究内容,临床流行病学的研究内容是临床研究的设计（design）、测量(measurement)及评价(evaluation) 。,1设计：是指临床研究方案和观察方法的设计,（1）确定研究目的和科研假设；（2）确定设计方
17、案；（3）选择研究对象；（4）研究对象分组；（5）确定研究因素与指标；（6）确定资料收集和数据处理方法；（7）质量控制措施。,2测量,测量是指应用定量方法来衡量和比较各种临床事件。对结果的测量，要有明确的目标。所采用的测试方法和指标，不宜多而杂，要少而精，以避免假阳性和假阴性的过度干扰。为了准确测量效应，应注意以下几点。,1重要的临床事件（events） 临床试验的效应，应注重有关重要的临床事件的指标；2试验的措施一定要有反应性和可度量性 试验性的致病因素或治疗的药物，其本身要有致病的或治疗的作用，而且这种作用要能客观地反应出来，并被临床及实验室等检查方法及指标度量；3测量的方法有良好的敏感性
18、和特异性 当致病或治疗效应发生后，采用的测量方法要有良好的敏感性加以发现，并有良好的特异性予以确定；4指标的可重复性 应用的有关实验室测试的指标、影像学资料，应该具有可重复性检验措施，防测量误差；5测量指标的判断标准和临床意义要明确 测量临床效应的指标要有临床意义及确定公认的判断标准。,3评价,评价是指运用临床流行病学和循证医学的原则和标准，全面、客观地评价临床研究证据的真实性、可靠性和适用性。,评价内容,1）研究设计方案选题、研究对象的选择与分组、观察指标的测量、质量控制、结论及其外推的客观性等。2）临床意义的评价3）研究结果的统计学分析和评价描述性统计与推断性统计（显著性检验）。4）研究结
19、果的卫生经济学评价成本-效果分析、成本-效益分析、成本-效用分析等评价社会效益及经济效益。5）临床可行性（feasibility）,（五）地位与作用,临床流行病学这一学科的建立，在群体水平上研究疾病和临床干预方面已作出了惊人的巨大贡献。她们卓有成效的进展，促进了定量测量疾病的方法，使之在各种群体水平上能够可信地评价干预治疗的结果”（WHO World Report on Knowledge for Better Health 2004.）,1临床医学研究质量的评价标准,临床流行病学所确定的有关临床医学研究（如病因、诊断、治疗以及预后等）质量评价的标准，已被英国医学杂志（BMJ）、美国内科学院（
20、ACP）及其杂志俱乐部（ACPJC）、循证医学杂志（JEBM）等采纳，作为发表医学文献的质量评价标准，这在国际医学界有着重要影响。,2推动了国际临床研究报告发表的统一标准的制订与应用,1996年由有关国际顶级医学杂志的编辑、临床流行病学家、统计学家等组成了一个组织，面对医学杂志所发表的和一些报告的随机对照试验（Randomized controlled trial, RCT）所存在的许多缺陷和某些问题，于是这个组织就制订了医学研究报告发表的统一标准（Consolidate Standards of Reporting trials , CONSORT）。其中主要的科学研究方法学内涵来源于临床科
21、研设计、测量和评价的关键内容，获国际医学期刊编辑学会支持并为国际顶级医学杂志普遍接受的公认标准， 此乃国际临床流行病学等学科的重要贡献之一。,3促进了国际Cochrane合作项目的诞生与发展,由于临床流行病学的发展，促进了RCT成果增多，于20世纪80年代初英国著名流行病学家和内科学家Archie Cochrane倡导收集全球相关的RCT，进行综合分析，以求足够的样本并采用Meta分析方法进行系统评价（Systematic review, S.R）从而力求获得真实的结果（证据），提供临床医生采用于医疗决策，这一倡导获得了临床流行病学家和卫生统计学家的有力支持，其中以加拿大McMaster大学的
22、临床流行病学系及英国剑桥大学等校专家队伍为骨干，在英国国家卫生服务部（NHS）资助下，1992年建立了国际Cochrane collaboration项目。目前多以治疗性文献评价为主，为全球提供了很多有价值的S.R信息，其对文献质量的价值标准，仍源于临床流行病学。,4.为临床医生提供临床科研方法学,丰富多彩的研究成果不断地问世，并涌向临床医学领域，有的真实可靠并有价值，可以提高临床诊治水平，促进临床医学水平的进步；有的非但无效，反而可能给患者带来严重的不良反应；有的表面看来尚可，实际是安慰剂效应。临床医生如何才能从新的成果中去鉴别真伪，去伪存真，对此，临床流行病学会提供对病因、诊断、治疗及预后
23、等一系列评价的原则与方法，使临床医生在医疗实践中学会评价与应用最新最佳的证据，联系病人的实际，作出科学的诊疗决策，实践循证医学，不断地提高医疗质量和本身的学术水平。,5.为临床医生提供实践循证医学的原则与方法,实践证明了临床流行病学为临床科学研究提供了正确而合理方法学的有力工具，是保障临床科研成功的关键性工具。,三、临床流行病学的研究方法,（一）个案报告和病例分析（二）描述性研究（三）分析性研究（四）实验法,（一）个案报告和病例分析,1个案报告：是针对临床实践中某个或某几个特殊病例或个别现象进行探讨，并对个别或几个罕见或少见病例的病情、诊断及治疗中特殊情况或经验教训的报道。2病例系列分析：是对
24、某疾病一批（几例至上千例）的临床资料进行整理与统计分析，并作出结论。,（二）描述性研究,1.定义:描述性研究亦称描述流行病学(descriptive epidemiology)，是指通过详细而正确的观察记录，查明人群中疾病或健康状态及其影响因素的分布特征。2.用途：通过这类研究可以把所研究问题在特定时间的频率及其分布特点展示出来。为当地疾病控制或健康促进工作提供基础资料；提供疾病病因或危险因素的线索，为分析性研究假设的形成提供依据。,（三）分析性研究,1.定义：分析性研究亦称分析流行病学(analytical epidemiology)，根据描述流行病学研究或在工作实践中形成的假设，在选择的人
25、群中进行检验或验证。2.用途：检验疾病病因假设或研究病因或危险因素。,（四）实验法,1定义：将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施，对照组给予标准（经典）措施或安慰剂或不给予任何措施，然后随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。称实验流行病学(experimental epidemiology)。2用途：验证因果关系、评价疗效。,四、临床流行病学与循证医学的关系,临床流行病学,一流知识（证据）,创造,循证医学,应用,最佳证据,循证医学Evidence-Based Medici
26、ne，EBM,循证医学是指在疾病的诊治过程中，将个人的临床专业知识、经验与现有的最佳研究证据、病人的选择结合起来进行综合考虑，为每个病人作出最佳医疗决策。,严格评价证据的质量,应用最佳证据,查寻研究证据,提出需要解决的问题,循证实践后的后效评价,（一）临床流行病学是学习和实践循证医学的基础,临床流行病学是宏观研究临床事件的的方法学。临床流行病学是循证医学的理论基础，是实践循证医学的基本方法学。不论是学习还是实践循证医学，都必须具备扎实的临床流行病学基础。,（二）循证医学的发展丰富了临床流行病学临床研究方法的内涵,1979年英国Archie Cochrane提出将真实性强的RCT通过Meta分析
27、成为系统综述（systematic review）应用于临床实践；1982英国Chalmers提出累计性Meta分析概念以适时更新系统评价；1992年英国成立第一个Cochrane中心；1993年成立国际Cochrane协作网。,1）确定拟解决的临床问题,2）检索有关医学文献,3）严格评价文献,4）应用最佳证据进行临床决策,5）后效评价,实践循证医学“五步曲”,（三）从临床流行病学建立起来的严格评价原则和方法已成为实践循证医学的基本技能,严格评价证据是实践循证医学必不可少的步骤。,小结,真实可靠的证据信息是医生在临床医疗中做出正确的决策的前提。临床医学工作者需要像学习其他医学基础学科一样，学习
28、临床流行病学，掌握能够产生正确结论的各种临床观察和判断的方法学，为临床实践与研究创造基础。临床流行病学的方法学具有普遍意义，可以广泛应用于临床各科和专业。,谢谢!,推荐阅读书目,1.Sackett DL,Haynes RB & Tugwell P.Clinical Epidemiology : a basic science for clinical medicine.Little : Brown and Company Boston/Toronto,19952.Raymond S. Greenberg主编. Medical Epidemiology. Third Edition, 北京:人民卫生出版社 20023.王家良主编.临床流行病学：临床科研设计、测量与评价.第三版.上海:上海科学技术出版社，20094.黄悦勤主编.临床流行病学.第二版.北京:人民卫生出版社,20065.李立明主编.流行病学.第六版.北京:人民卫生出版社,2007,
