1、恶性肿瘤生物治疗的临床应用李玉升中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院癌与免疫 -1 1943年， Gross L发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产生免疫反应。 70年代， Burnet提出 “Immune surveillance of cancer”， 并用 BCG治愈某些肿瘤。 近 20年来免疫学的主要进展是发现 T细胞识别抗原而非抗体， CD8+ T细胞含有 IL-2受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子 B7-1与 T细胞表面的 CD28相结合
2、。癌与免疫 -2 约 10% 的肿瘤病人发生迟发行过敏反应； 有报告，大肠癌应用自身瘤苗后， 40% 病人出现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为61% ，对照组复发率 87% 。癌生物治疗的基本原理生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除 “非己 ”的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗
3、原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。免疫系统有关细胞发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约占血液白细胞总量的 20% ，按其发育和功能不同，可分为 3个只要类型： B细胞、 T细胞和裸细胞。通常用单克隆抗体分析细胞表面分子。不同抗体可检测不同类型白细胞。有些抗原为不同的靶细胞所共有，有些抗原为不同靶细胞所特有。分化群（ Cluster of differenation,CD)通常用来描述白细胞表面的不同成分。与肿瘤免疫有关的细胞 -1 胸腺来源的淋巴细胞或称 T淋巴细胞，都是 CD3+细胞，通过 T细胞受体（ TCR） 识别抗原，与
4、免疫球蛋白相似，受体也具有特异性。 T细胞又可以分为两大类：能够直接进行细胞杀伤的 CD8+细胞毒性 T细胞（ CTL）， 与产生细胞因子的 CD4+T辅助淋巴细胞（ Th）。 CD8+T细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（ HLA） I类分子的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达 HLA I类分子，是一种由 810个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。CD8+T细胞的 TCR/CD3复合物特异地识别单肽 /HLA复合物，并与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素（cytolyin） 即穿孔素（ perforin） 和
5、颗粒酶（ grazmes）（ 含有丝氨酸 -蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡。 与肿瘤免疫有关的细胞 -2 CD4+T细胞与特异性的抗原提呈细胞（ APC） 如巨噬细胞、树突状细胞以及表达 HLA II类分子的 B淋巴细胞相互作用。 HLA II 类分子是具有 1220个氨基酸的长肽，由 APC细胞摄取与加工外源性蛋白而来。 CD4（ +） T细胞的特异性 T细胞受体被活化后，细胞就开始产生细胞因子，以增强 B细胞抗体的产生、支持 T细胞应答及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们的抗原以及它们所支持的免疫应答， T辅助细胞可以进一步分为两个亚类： Th1细胞促进细胞毒性细胞应
6、答、迟发超敏反应以及通过分泌白介素（ IL） -2、 干扰素（ IFN） -r及肿瘤坏死因子（TNF） -b而激活巨噬细胞； Th2细胞支持 B细胞应答，并通过分泌IL-4、 IL-5、 IL-6与 IL-10， 支持 IgG、 IgA与 IgE的产生。这两个亚类的 CD4（ +） 细胞都产生 TNF-a、 IL-3和例细胞巨噬细胞及落刺激因子（ GM-CSF）。 TH1细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激。而 Th2细胞对过敏源和寄生虫发生反应。 与肿瘤免疫有关的细胞 -3 自然杀伤细胞 (NK)是一些大颗粒细胞毒性淋巴细胞，与 T、 B淋巴细胞明显不同。 NK细胞参与宿主的第一线防御，是
7、非特异性的，这些细胞是 CD3（ -） 细胞，不表达 T细胞受体。 NK细胞表达促进细胞粘附和免疫球蛋白受体（ FcR） 的 CD56分子。 NK细胞参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)， NK细胞不是靶细胞特异性的，但是通过目前尚未明确的作用机制，显示靶细胞选择性。 NK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性明显超过对正常细胞的细胞毒性。 具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞。单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了巨噬细胞。巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中。 引起细胞破坏的免疫效应机制抗体
8、与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促进巨噬细胞的吞噬作用。免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。 CTL(细胞毒 T淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟。NK细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但不能杀灭新鲜的肿瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚。经 IL-2孵育而获得的淋巴细胞称为 LAK细胞，可溶解多种恶性细胞，对正常细胞无作用。活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞。免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用 。肿瘤免疫细胞 Th细胞通过 II类 HLA抗原识别，然后分泌各种细胞因子如 IFN-r,IL-2; CTL通过 I类 HLA抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变其肽的表达，区别 Th与 CTL主要为 CD4和 CD8分子的表达，与 I,II类 HLA形成的复合物； APCs包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的B细胞； NK细胞在外周血中为淋巴细胞，由 Th细胞释放的 IL-2活化。
