1、常见耐药菌的管理与抗菌药物合理应用策略,南方医科大学南方医院孙树梅,超级细菌蔓延英医院数百婴儿病房内感染,据英国泰晤士报2005年2月25日报道，英国每年有10万人在医院接受治疗时被感染MRSA病菌。如今，随着婴儿感染MRSA细菌病例的增加，英国卫生部投入了14万英镑（约合22.6万美元）着手开展对这一问题的调查。根据统计的资料显示，在过去的5年中英国死于MRSA的人数增加了一倍，从487人增加到955人。不过专家们推测，死于这种细菌的实际人数要比记录中多得多。,,2008年各医院泛耐药株数,借问瘟君欲何往,纸船明烛照天烧,关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知,重视和加强多重耐药菌的医院感
2、染管理建立和完善对多重耐药菌的监测预防和控制多重耐药菌的传播加强抗菌药物的合理应用加强对医务人员的教育和培训加强对医疗机构的监管 卫生部办公厅卫办医发【2008】130号，2008-06-27,医疗机构的责任,多重耐药菌将长期持续存在，医疗机构需制定针对多重耐药菌的综合性预防、控制、干预及管理措施。,管理要点:,发现是实施管理的前提和基础信息是管理链条上的重要环节隔离是防止感染扩散的屏障消毒是杀灭病原菌的有效方法合理应用抗菌药物是管理的关键保护高危人群是医疗安全的根本培训与教育是发挥工作人员积极性的重要举措,基本措施之一,发现多重耐药菌是实施管理的前提和基础,发现多重耐药菌的意义,发现的意义在
3、于 有针对性地管理感染源， 便于采取综合性措施 ， 预防并遏制感染的扩散， 保护高危人群免遭被感染的可能。,谁负有“发现”多重耐药菌的责任？,临床各科室的各级医师与护理人员从事微生物检验的专业人员从事医院感染管理的专职人员,“发现”从送检标本开始-医师的角色,提升送检率：明确什么病人该送标本，什么时候该送什么标本，降低漏送率，要充分体现医师的诊断责任。抓住标本质量关:标本从采集直至送检的全过程，务必一丝不拘地执行无菌技术。掌握阅读细菌检查结果的技能，识别定植或污染,“发现”从送检标本开始 -微生物检验人员职责,建立正确的病原微生物培养、分离、鉴定技术，努力提高检出率建立规范的细菌药物敏感试验条
4、件与方法，并及时、有序报告试验结果适时、主动传播相关信息，参加临床病原学诊断及抗感染治疗活动,基本措施之二,信息是管理链条上的重要环节,感染及定植信息的采集,根据“多重耐药菌”的定义，规定报告与进入信息系统的细则多重耐药菌感染/定植者的信息，随其转移（转院、转科）而转移,重危患者多重耐药菌感染及定植的发现,对重症患者与高危患者，或者是将收入ICU或抢救室者，特别是自其他医疗机构转入者，要注意： 有无感染表现及发生感染的高危因素， 有无应用抗菌药物治疗史（特别是抗感染治疗失败史）， 有无与多重耐药菌感染者的接触机会， 如有，应尽早采取适当标本做病原学检查。,建立监测系统-医院感染管理的专职人员,
5、完善本单位的监测工作。对多重耐药菌实施目标性监测，做到：及早发现感染者与定植者，并掌握其耐药模式及流行特点，依据上述监测结果提供的信息，针对性地指导多重耐药菌感染的全面、有效控制及管理，其中包括对他们的治疗与隔离等。,信息反馈的主要内容,多重耐药菌的特征及变化趋势；感染者与定植者的发现率，科室分布、病种与病人分布及变化趋势，有无聚集性发病或暴发的征兆；采取干预措施后的周期性效果评估等。,基本措施之三,隔离是防止感染扩散的屏障,隔离的屏障效应,宜首选隔离在单人间，或可住多人的隔离单位（仅收治同一菌感染者），优先安排易传播病菌者(如呼吸道带菌者)入住如暂时无法实施单间隔离，应咨询感染管理部门，共同
6、评估其传播危险度，先给予床边隔离，医护人员要采取较全面的防护措施，努力阻止病原体传播。,隔离的屏障效应,对已明确对环境造成污染者，合理消毒亦应视为维护隔离的屏障效应的措施之一。不能将多重耐药菌感染患者或者定植患者，与气管插管、深静脉留置导管、有开放伤口或者免疫功能抑制患者，安置在同一房间居住和接受治疗。,隔离的屏障效应,隔离区在病区内的定位，要有利于产生隔离的屏障效应隔离区务必有明显的警示标志隔离持续时间视具体情况决定，要关注间断性排菌的可能性,标准预防的隔离屏障效应,遵循标准预防的原则。遵循标准预防的原则，最需要强调的是：每一位在诊疗及护理需接触MDR感染者与定植者的医护人员，无论时间长短，
7、无论是白班还是夜班，任何时候都要执行手卫生细则，对防止MDR细菌传播具有积极作用。对探病者与陪伴人，亦按对员工的要求执行隔离原则与方法。,隔离的屏障效应,工作人员中的定植者，如MRSA或VRE携带者，不宜参加直接接触病人的手术。,基本措施之四,消毒是杀灭病原菌的有效方法,消毒,对感染者与定植者的血液、体液、排出物、分泌物等， 以及可能被它们污染的物体表面（监护仪、床单位、各类水电开关、门把手等）与场所（卫生间及其设施），常规实施随时消毒的条件与规范的操作步骤。多重耐药菌感染者与定植者离开隔离区后 应常规进行终结消毒。,基本措施之五,合理应用抗菌药物是管理的关键,抗菌药物的合理应用,认真落实抗菌
8、药物临床应用指导原则和卫生部办公厅关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知 的要求，严格执行：抗菌药物临床应用的基本原则；正确、合理实施抗菌药物给药方案；加强抗菌药物临床合理应用的管理；减少或延缓多重耐药菌的产生。,抗菌药物的合理应用,严格按抗菌药物临床应用指导原则及配套文件执行，要抓以下四点。一、加强围术期抗菌药物预防应用的管理；二、加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理；三、严格按照抗菌药物分级管理制度规定，加强抗菌药物临床应用的管理；四、加强对抗菌药物临床应用的指导和监管。,抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物预防性应用的基本原则抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则,抗菌药物治疗
9、性应用的基本原则,诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定,合理用药的四条标准(WHO ，2001),费用合理用药方案能产生最佳的临床疗效尽可能减少或避免不良反应把耐药性形成的可能性降到最低,怎样界定应用“合理”？,1.用药要有适应证(细菌性/真菌性感染)；2.选药有病原学依据；3.经验性治疗要遵循相关指南，并参照局域微生物流行特点和药敏现况，结合感染者的临床表现与相关因素，以及使用者本人的经验等个体化地去执行；4.用药方案要
10、充分注意药代学与临床药学的特点； （待续）,5.充分考虑到病人生理、病理特点、免疫水平与整体健康状况；6.尽量避免/减少不良反应；7.预防性用药的目的明确8.治疗过程中变更方案要有根据，取得疗效要有评价，治疗失败要寻找与分析原因。,怎样界定抗菌药物的滥用？,无防治适应证而用药视为滥用在某医疗机构或某一病区内，长期集中应用一两种抗菌药物视为滥用无适当理由频繁更换抗菌药物视为滥用感染早已充分控制或痊愈，却继续应用抗菌药物视为滥用,建立若干推动合理用药的制度,1.定期向医师提供相关细菌的药敏结果，或建立药敏信息查询系统。并分析当前耐药趋势，为选药提供建议。2.定期分析处方与医嘱，既肯定符合合理的部分
11、，又要指出不合理用药的表现，并分析原因和日后改进的方向与办法。3.建立合理应用抗菌药物信息的电子查询系统。,不同的感染场所不同，感染病原可不同不同年龄不同基础病，感染病原可不同不同的时期不同处置，感染病原可不同不同抗生素用药病史，感染病原可不同,合理应用抗菌药物的四要素,选择抗菌素时需要考虑的因素：,药物:宿主:微生物:,药物:,药物抗菌谱药敏试验结果药代动力学因素(药效学)：药物到达感染部位，浓度MIC。给药途径与方法不良反应,宿主:,宿主年龄病理生理状态宿主防御机能的状态。局部因素：感染部位有无局部脓肿药物过敏,微生物:,了解微生物特点正确利用药敏试验结果,药物因素,根据抗菌药物的抗菌谱及
12、特点选用药物杜绝适应症不合理,图1 手术组有适应证病历各种不合理用药构成比,非手术组有用药适应证病人各种不合理用药构成比,最常见错误：,三代头孢及含酶抑制剂的不合理使用:三代头孢用于上呼吸道感染:化脓性扁桃体炎等三代头孢用于I类手术预防用药抗铜绿假单胞菌药物应用于门诊哌拉西林-舒巴坦用于一般上呼吸道感染的治疗有厌氧菌活性的抗菌药物联用等.,患者 男 50岁 右甲状腺次全切术（右甲状腺腺癌） 手术时间：2009年6月2日9：1510：15 用药情况： 6月2日9：006月5日9：00 头孢哌酮舒巴坦 6.0 QD 静滴,常用抗菌药物的特点-青霉素类,PG： 对 G+ 活性强，对酶不稳定耐酶青霉素
13、：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。广谱青霉素：（羟）氨苄西林、对G-杆菌活性， 对酶不稳定。抗假单孢菌青酶素：哌拉西林，替卡西林。对绿脓杆菌及其它G+杆菌活性 ，不耐酶。,头孢菌素类抗生素体外抗菌活性,第一代 G 注射 头孢唑林(先锋) 头孢拉定(先锋) 头孢硫咪(仙力素)第二代 G G 注射 头孢孟多 头孢呋辛(西力欣) 头孢美唑、头孢西丁 第三代 G 注射 头孢噻肟 头孢曲松 头孢哌酮 头孢他啶 第四代 G G 注射 头孢吡肟 (马斯平) 头孢甲肟 头孢克定,内酰胺类抗生素头孢菌素类,抗假单胞类三代头孢菌素,如耐PG/大环内酯肺炎链球菌,对三代头孢耐药而对其敏感：产气肠杆、阴沟肠杆
14、、沙雷菌属,第一代 头孢唑林；头孢拉定； 头孢羟氨苄,对革兰氏阳性球菌活性最强，对需氧革兰阴性杆菌如大肠杆菌，肺炎杆菌和奇异变形杆菌有一定作用肠球菌耐药头孢硫脒,第二代头孢呋辛组 头霉素组,头孢呋辛、头孢尼西、头孢克洛、卡巴噻吩、头孢呋辛酯、头孢丙烯对革兰阳性球菌的作用与一代头孢菌素相仿，对大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌的活性更强对产内酰胺酶的流感杆菌、卡他莫拉菌及低度耐药的肺炎球菌(MIC环丙沙星16-32倍莫西沙星 ： 对肺炎链；但莫西对绿脓是环丙1/4 ; 各组链球菌、粪肠球菌、幽门杆、结肠弯曲菌、支原体、 衣原体、分支杆菌、厌氧、嗜麦芽加替沙星 gatifloxacin 对肠杆科环丙
15、，对MSSA，粪肠球、厌氧好,氨基苷类静止期杀菌药,（1）链霉素、卡那霉素、核糖霉素： 对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者对结核分枝杆菌有强大作用（2）庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星: 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者。,氨基苷类静止期杀菌药,常作为联合治疗中重度感染：铜绿假单胞菌感染。常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的内酰胺类或其他 抗生素联合应用。严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。,大环内酯类,抗菌谱：G+球菌、军团菌、支原体、衣原体、包特菌属、短棒菌属
16、、厌氧菌。新大环内酯类的特点： 吸收好，半衰期，细胞内浓度，抗菌谱增大，耐受性。常用：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。,大环内酯类快速抑菌药, 14元环：红霉素 克拉、罗红、地红、氟红霉素 15元环：阿奇霉素 16元环：麦迪霉素 晶柱白霉素 交沙霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素,阿奇霉素、克拉霉素：尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的CAP，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。,溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株、白喉、军团菌、衣原体属、支原体属,林可霉素克林霉素 (克林霉素的体外抗菌活性优于林可霉素)适应证林可霉素：敏感肺
17、炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外） 及 MSSA 所致的各种感染。克林霉素：厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外） 及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染； 并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染。注意：本类药物有神经肌肉阻滞作用，应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。有前列腺增生的老年男性患者使用剂量较大时，偶可出现尿潴留。,林可霉素类快速抑菌药,糖肽类（万古霉素、璧霉素）,抗菌谱：G+球菌适应症：MRSA /MRSE，伪膜性肠炎用法：0.5 iv dip Q8h(60分钟）不良反应：过敏、耳肾毒性、静脉炎、红人综合征等。,氯霉素,广谱：对G-杆菌活性较强，对厌氧菌有一
18、定的作用。指征：颅脑感染、恙虫病、伤寒、眼科。不良反应：骨髓抑制、再碍、灰婴综合征、肝损害、神经炎、胃肠症状。,药物因素,根据所选抗菌药物的PK/PD参数相关指标确定给药剂量和给药方法-避免给药方法及剂量不合理,最常见错误：,头孢菌素等一日一次给药(门诊),抗菌药临床药理学的研究范畴,药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。对于抗菌药物而言，研究
19、抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。,时间依赖型抗菌药主要参数指标是T MIC 4050，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达到两次给药间期的4050，细菌清除率可达85以上。,决定剂量依赖性疗 效的关键参数 8-10,与临床疗效有关的PK/PD参数,TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法,浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：C max
20、/MIC810，或AUC/MIC 100125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。,根据PK/PD参数选择用法,药物因素,了解抗菌药物的不良反应 避免严重不良反应发生,不良反应实例,头孢哌酮导致严重胃出血患者：男，52，椎管脓肿伴不全瘫。核磁确定脓肿部位，胃镜正常。白细胞：11109/L，凝血酶时间正常(12.8s)。头孢哌酮钠 4g，bid. 静滴。手术日开始使用。用药一周后，胃管内出现新鲜血。出血第二天凝血酶时间58.4s。使用止血敏、止血芳酸、洛赛克、凝血酶等治疗。输血2400ml。头孢哌酮钠共使用15天，才改为头孢他定和万古霉素。改药3天后，患者死于成人呼吸窘迫综合症。
21、,定义：在预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能过程中，人们在正常的服用剂量下发生的任何有害的、不期望的反应。,抗菌药物的不良反应,抗菌药物的不良反应,变态反应：所有抗菌药物都可能引起变态反应，包括皮疹、过敏性休克、血清病样反应、药物热、血管神经性水肿、溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增多症、再生障碍性贫血、剥脱性皮炎等。,抗菌药物的不良反应,肾毒性：磺胺类、氨基糖苷类、多黏菌素类、两性霉素B 、万古霉素、-内酰胺类、四环素类等均能引起肾功能损害, 氮质血症、尿钾排出增多等。,抗菌药物的不良反应,神经精神系统反应：肌阵挛、惊厥、癫痫、昏迷等。其它还有头痛、颈项强直、呕吐、感觉过敏、背及下肢疼痛、高热、惊厥
22、、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭，甚至可引起死亡。耳毒性：耳毒性是氨基糖苷类的重要毒性反应之一，造成第八对脑神经损害(影响耳蜗或前庭功能或二者兼有之)。表现为耳鸣、听力减退、耳聋或眩晕、平衡失调等。,抗菌药物的不良反应,血液系统不良反应：氯霉素对血液系统的毒性最为常见，表现为贫血、白细胞减少， 严重者可引起再生障碍性贫血。-内酰胺类、两性霉素B 可引起溶血性贫血。头孢孟多、头孢哌酮、拉他头孢、头孢噻吩、头孢唑啉以及青霉素、羧苄西林等可引起出血。,抗菌药物的不良反应,消化道不良反应：抗菌药物通过直接刺激作用或诱发肠道菌群失调，引起二重感染，产生恶心、呕吐、食欲减退、舌炎、腹泻等症状。肝损害：红霉素
23、酯化物(红霉素月桂酸盐) 、四环素类、抗结核药物(异烟脐、利福平)、两性霉素B、磺胺药等均可引起肝损害。红霉素月桂酸盐还可引起胆汁淤积性黄疸。 四环素可引起急性或亚急性肝细胞脂肪变性。,抗菌药物的不良反应,新生儿应用大剂量氯霉素可引起“灰婴综合征”。四环素类可在牙齿及骨骼沉积。喹诺酮类可影响儿童的软骨发育。,哌拉西林/他唑巴坦导致剥脱性皮炎患者：女，64，大叶性肺炎白细胞：21.7109/L，X片见中下肺叶为主的斑片状致密影。哌拉西林/他唑巴坦：4.5g，bid，静滴。用药三天后，全身皮肤出现细小红疹并发展为潮红、肿胀伴瘙痒。立即停药。皮肤皱褶处出现小水疱，伴糜烂、渗液，灼痒感重。部分皮肤出现
24、鳞片状脱屑。对症处理一周后，病情好转。继续住院治疗，整个疗程2月。中国药物警戒181,不良反应实例,不良反应实例,伊曲康唑引起心脏损害地中海贫血骨髓移植术后患者，在常规使用使用伊曲康唑预防真菌感染的过程中心率上升到120次/分，QT延长，ST倒置。停药后症状消失。手术预防应用引起过敏性休克外科患者,术中给予头孢地嗪1g加入100毫升生理盐水,30分钟滴入,40分钟后出现血压降低,血氧分压下降等现象,同时发现皮肤出现红斑。经抢救后症状好转。手术预防应用克林霉素引起过敏性休克外科患者,术中给予克林霉素0.9g加入250毫升生理盐水,50分钟滴入,10分钟后出现血压降低,血氧分压下降等现象,同时发现
25、皮肤出现红斑。经抢救后症状好转。,相互作用,喹诺酮类药物引起血糖异常喹诺酮类药物可以干扰糖代谢，致使降糖药物作用的改变，导致严重低血糖。头孢曲松可以和钙制剂发生相互作用，生成不溶性头孢曲松钙颗粒。,注意减少对细菌耐药的选择和诱导,耐药株的选择,耐药性产生过程,敏感株,用药后时间,血清或组织药物浓度,MSW是介于MIC与MPC之间的范围,MSW Mutation selection window，耐药选择窗,药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖,药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌,易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌
26、株的选择增殖,抗生素浓度MPC,耐药菌群选择扩增,抗生素浓度在MSW内,优化抗菌治疗,循环治疗cycling therapy,转换治疗(Switch therapy),类型：静脉口服 血清浓度降低(-内酰胺类)降级治疗 （down step therapy) 血清浓度不变(FQ、MAL)序贯治疗 (sequence therapy)优点： 保证疗效 节约费用 减少医院感染 早日回归家庭和社会,97,降阶梯策略,98,“降阶梯”(de-escalation)策略：重症VAP初始经验性治疗必须覆盖所有可能的病原体，4872h后一旦获得可靠病原学诊断即改为选择性目标治疗，所谓“降阶梯”治疗。它有助于
27、降低重症肺炎的病死率和防止广谱联合治疗不适当长时间使用导致耐药与其他不良后果。,传统的治疗方案,99,先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素,如果治疗无效再换用活性更强的抗生素,新的治疗方案,短疗程在可能情况下降阶梯,早期恰当强有力的抗生素治疗,Phase 1,Phase 2,新治疗方案,“降阶梯“的概念,102,“抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。”,Kollef. Critical Care 2001, 5:189195.,成功短程治疗所需要的条件,103,Antibiotic Optimasation
28、P494,2005,根据本地区细菌耐药监测，制订本地区或本单位常见致病菌感染可选择或可更换的抗菌素名单，供本单位医师参考。,基本措施之六,保护高危人群,高危人群？,免疫功能低下者，包括接受皮质激素者重症疾病者，例如糖尿病及肿瘤患者接受侵入性操作者接受手术者长期接受抗菌药物者长期住院的患者,高危人群的保护要点,尽量减少对多重耐药菌的暴露机会。掌握好侵入性诊疗行为的适应证，并实施全程无菌管理。强化免疫低下或受损者的保护性隔离,基本措施之七,培训与教育是发挥工作人员积极性的重要举措目的：强化医务人员对多重耐药菌感染（有关的）医院感染控制工作的关注度，为实施预防和控制多重耐药菌传播的策略和措施取得共识
29、，以保障患者的医疗安全。,教育性干预,针对本医疗机构多重耐药菌感染的现状，管理层、专职人员与临床人员共同讨论，剖析发生已造成的危害与损失，剖析发生此类感染的原因，评价正在执行的控制措施以吸取教训和总结经验，对今后怎么办取得新的共识。,美国CDC预防医院耐药菌感染的措施,1、接种疫苗2、及早拔出导管；有效的诊断治疗感染3、确立病原学诊断，针对性治疗4、治疗感染，而非污染5、治疗感染，而非寄殖,预防医院感染耐药菌的措施,6、及时停用抗菌药物7、隔离患者8、切断传播途径9、感染专家会诊，合理地使用抗生素10、应用当地的资料，制定当地的抗生素使用规范,遏制细菌耐药性是历史性任务,专家们的共识是：把遏制细菌耐药性这一历史性任务，纳入合理应用抗菌药物的领域内。,谢 谢 大 家 !,
